Joël Doré : L’aventurier du microbiote

Portraits de chercheurs Article publié le 05 octobre 2020 , mis à jour le 19 octobre 2020

Joël Doré est chercheur en écologie microbienne intestinale à l’institut Micalis (Université Paris-Saclay, Inrae, AgroParisTech) et directeur scientifique du centre d’excellence en analyse du microbiome MetaGenoPolis. Leader mondial du microbiote humain et spécialiste en métagénomique, il a découvert les liens entre le microbiote intestinal – l’ensemble des micro-organismes vivant dans le tube digestif - et les maladies chroniques, neurodégénératives ou neuropsychiatriques. Des découvertes que le chercheur valorise dans des applications diagnostiques et thérapeutiques, co-fondant plusieurs start-up, dont les toutes récentes Gut Microbiome Testing et Novobiome. 

Cela fait 35 ans que Joël Doré travaille sur le microbiote. Le chercheur, qui fait aujourd’hui partie des scientifiques les plus cités au monde (HiCiSci), a démarré ses recherches sur celui de l’animal. Diplômé d’Agro Rennes, il entre à l’Inra en 1983 à Clermont-Ferrand, puis effectue une thèse aux USA, qu’il soutient en 1989. Son passage au microbiote humain correspond à son arrivée au début des années 90 dans une des plus importantes unités de l’Inra (désormais Inrae) : MICALIS, à Jouy-en-Josas (91). Joël Doré en est le directeur-adjoint de 2010 à 2014.


Des microbes bienveillants

« Ce qui compte, c’est moins le microbiote en lui-même que sa relation avec l’hôte, ou comment il interagit avec l’organisme », explique le chercheur qui s’intéresse plus particulièrement à celui logé dans les intestins. Petit à petit, il découvre avec fascination l’étendue des contextes dans lesquels il joue un rôle central dans l’amélioration de pathologies. Il collabore avec le monde médical et étudie d’abord les maladies inflammatoires de l’intestin, puis les maladies métaboliques (obésité, diabète) et celles du foie (cirrhose). « Nous détectons fréquemment dans le microbiote intestinal les signatures de l’altération associée à ces maladies ». Aujourd’hui, on commence à explorer l’impact du microbiote sur le cerveau, grâce à des travaux descriptifs des maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques, un volet qui intéresse particulièrement Joël Doré.


L’apport de la métagénomique

Basée sur l’observation de la symbiose hôte - microbiote, sa recherche s’appuie sur les technologies moléculaires, alors en plein essor dans les années 90. Il les pousse à leur maximum pour étudier l’ensemble des bactéries d’un système complexe. C’en est fini de la culture en tubes et boîtes de Pétri ! Le chercheur, à l’aide de ses collègues bio-informaticiens, reconstruit les gènes et les génomes, et modélise les écosystèmes. Une compétence qu’il ne cesse de développer. « Les outils de la métagénomique nous permettent de prendre une « photographie moléculaire » du microbiote intestinal, obtenue très rapidement et à un degré de finesse inégalé. À partir de là, nous sommes capables d’identifier tous les microbes auxquels nous avons affaire et les fonctions portées par leurs génomes. » L’équipe compare ensuite les « photos » obtenues de l’écosystème intestinal de malades avec celles de sujets sains. « Cela nous conduit aux bactéries, qui se trouvent systématiquement sous-représentées chez le malade, donc à l’hypothèse que si nous lui apportons à nouveau les bactéries manquantes, elles pourront restaurer chez lui des fonctionnalités perdues », affirme Joël Doré.


Les liens intestin - cerveau 

Cette découverte majeure aboutit à de nombreuses applications en santé, une voie qui correspond à l’envie profonde de Joël Doré de proposer des solutions préventives ou thérapeutiques, « utiles à la société ». Comme celle de mieux contrôler l’augmentation exponentielle, et « effrayante » selon le chercheur, des affections neuropsychiatriques telles que l’autisme. Aux États-Unis, l’autisme touche une naissance sur 50, et en France, une sur 150. Plus de la moitié des autistes souffrent de troubles intestinaux, contre 15% de la population générale. « L’altération de la symbiose entre l’hôte et ses microbes perturbe le système intestinal, ce qui rend l’intestin perméable et inflammatoire. Dans l’autisme, il existe une relation entre la barrière intestinale et celle hémato-encéphalique, donc entre le sang et le cerveau. Si la barrière intestinale est « cassée », des métabolites stressants passent dans la circulation sanguine et induisent une inflammation cérébrale, explique Joël Doré. Si nous parvenons à réparer la symbiose intestinale, nous redonnons une chance aux personnes d’améliorer leur état. » Des études, notamment américaines (James Adams, Oklahma State University), ont mis en évidence qu’une fois les troubles intestinaux des autistes résolus par le transfert de microbiote, leur syndrome s’améliorait de façon spectaculaire. 


Fabriquer des médicaments à partir de microbes

Pour mettre au point de nouvelles thérapies à partir de ses recherches, Joël Doré participe à la création de start-up. Il co-fonde Enterome dès 2008, puis Maat Pharma en 2014, deux sociétés florissantes qui développent aujourd’hui des médicaments à base de microbiotes ou de molécules issues du microbiote intestinal. Maat Pharma part d’un principe aussi scientifiquement novateur que technologiquement périlleux. « Le challenge consiste à préparer du contenu intestinal d’individus sains en préservant complétement les microbes intestinaux destinés à reconstruire la symbiose des malades », explique le chercheur qui confie que la start-up a levé 40 millions d’euros depuis sa création. Il est aussi co-fondateur de toutes jeunes start-up qui apporteront des réponses à d’autres besoins médicaux. « Nous avons à l’Inrae des outils hautement standardisés, à fort potentiel d’application en clinique. J’espère, à travers ces aventures, contribuer à faire émerger une nouvelle médecine de l’humain microbien. »


Au service de la société

Joël Doré ne boude pas son plaisir à partager ses connaissances avec le grand public, participant à de nombreuses émissions radio et télé, à des conférences ou même à des expositions. Il encourage d’ailleurs les jeunes chercheurs autour de lui, ses « rising stars » comme il les appelle, à donner un sens applicatif à leurs recherches. « Lorsqu’on réalise le premier essai clinique de transfert autologue de microbiote chez des patients atteints de leucémie aigüe et qu’on augmente leurs chances de survie, on prend alors pleinement conscience que la science qu’on développe est utile ». Lorsqu’on lui demande si l’aventure entrepreneuriale à 100 % ne le tente pas, l’intéressé répond : « À chacun son métier, même s’il est vrai que dans cinq à dix ans, je me vois encore plus éloigné de la blouse et des pipettes et plus proche de la valorisation de mes recherches au service de la société ».

 

La France est à la pointe de la recherche sur le microbiote avec quinze sociétés créées dont cinq ou six à l’Inrae. MetaGenopolis, dont Joël Doré est le directeur scientifique, fait partie des quatre démonstrateurs préindustriels financés par le programme d’investissements d’avenir. Il avait déjà bénéficié à ce titre d’un financement de 19 millions d’euros, et le programme vient d’être renouvelé pour 5 ans. 
Parmi les autres nombreux projets de Joël Doré, le programme Homo.symbiosus bénéficie d’une bourse ERC depuis 2019. Ce projet, qui vise à « évaluer, préserver et rétablir la symbiose Homme-microbes », aborde la santé de l’Homme avec une vision systémique et globale, centrée sur les relations entre l’Homme et ses microbes.