M2 Immunologie

Master 1 avec des UE en Immunologie.

Connaissance des molécules impliquées dans l'immunité adaptative et l'immunité innée, notamment pour :
. la reconnaissance des antigènes par les récepteurs clonotypiques
. la signalisation par ces récepteurs
. la coopération cellulaire au cours des réponses immunitaires
. l'équilibre prolifération/apoptose au cours de la différenciation lymphoïde et des réponses immunitaires
. l'activation du système de défense dans le cadre de l'immunité innée

Cours :
-    Ontogénèse, Activation T et Transduction du Signal / Plasticité lymphocytaire, Signaux Dangers/Cellules Présentatrices, Ontogénèse Lymphocytaire B, Complement-driven immune responses 
-    CMH II et présentation, CMH I et présentation, Polymorphisme HLA et Typage, HLA et auto-immunité/ pathologie / infection / cancer, 
-    Reconnaissance allogénique, Auto-anticorps anti-cytokines et réponses immunes anti-infectieuses, Réponses immmunes médiées par les lymphocytes NK, Greffe hématopoïétique / GvH / GvL
-    Lymphocytes T regulateurs, Tolérance et rejet au cours de la grossesse et de l’accouchement, HLA-G et tolérance, Immunosenescence, Microbiote intestinal, greffe et cancer

1-    Connaissance des principales voies de l’inflammation et de l'immunité innée et spécifique  
2-    Connaitre les principes gouvernant les interactions immunitaires dans les domaines de la transplantation, la cancérologie, l’auto-immunité et la transfusion ainsi que les outils d’ingénierie cellulaire susceptible de permettre une modulation de ces interactions. 
3-    Connaitre les principaux mécanismes de tolérance et le role du micro-environnement incluant le microbiote

Elle se déroule sur 1 semaine avec principalement des cours magistraux. Les cours sont enregistrés et disponibles ensuite ainsi que les présentations. La première partie comporte des données sur les mécanismes de l'inflammation, l'ontogenèse des principales cellules immunitaires, les mécanismes et les voies d'activation des lymphocytes. La seconde partie s'intéresse aux mécanismes de réponses immunes et de tolérance

Connaissances des bases moléculaires de la réponse immune innée et adaptative ainsi que des phénomènes de tolérance

L’UE s’adresse aux étudiants titulaires d’un Master 1 d’Immunologie ou équivalent, issus d’un parcours scientifique, médical, pharmaceutique ou vétérinaire. Une bonne connaissance des bases de l’immunologie cellulaire et moléculaire, ainsi que des grands principes de la physiopathologie, est souhaitée. Une curiosité pour la recherche translationnelle et les applications thérapeutiques de l’immunologie sera un atout.

J1 : 

• Introduction générale 
• Récepteurs Fc comme cibles thérapeutiques 
• Lymphocytes T régulateurs et auto-immunité 
• Complications auto-immunes de l’immunothérapie anticancéreuse 

J2 :

• TLR et auto-immunité
• Co-stimulation et cibles thérapeutiques 
• Cytokines de l’inflammation : nouvelles thérapies ciblées 

J3

• Anticorps thérapeutiques I & II 
  De l’anticorps chimérique aux CAR-T cells : 40 ans d’ingénierie moléculaire
• Le mastocyte dans l’allergie et les mastocytoses 

J4

• Ciblage thérapeutique des lymphocytes B 
• Spondylarthrite expérimentale et thérapies anti-TNF 
• Domiciliation cellulaire et immunothérapie 

J5

Travaux dirigés : analyse critique d’articles :Approche intégrative reliant les notions théoriques aux publications récentes

Cette UE a pour objectif d’apporter une compréhension approfondie des mécanismes inflammatoires et auto-immuns, ainsi que des approches thérapeutiques actuelles et innovantes de l’immunothérapie.
À l’issue de l’enseignement, les étudiants seront capables de :

1. Décrire les voies majeures de l’inflammation et de l’auto-immunité
   • Rôle des cytokines, des cellules effectrices et régulatrices 
   • Mécanismes de tolérance et de rupture de tolérance
2. Identifier les principales cibles thérapeutiques des maladies inflammatoires et auto-immunes
   • Récepteurs Fc, TLR, co-stimulation, cytokines
   • Stratégies ciblant les lymphocytes B ou T 
   • Approches translationnelles illustrées par des modèles humains et expérimentaux
3. Comprendre et manipuler les outils de l’immunothérapie moléculaire et cellulaire
   • Ingénierie des anticorps thérapeutiques : conception, humanisation, anticorps bispécifiques et CAR-T
   • Thérapies cellulaires et géniques innovantes
   • Applications cliniques : anticorps protecteurs, vaccins, immunomodulateurs
4. Développer une vision critique et intégrée de l’immunothérapie moderne
   • Compréhension des limites, effets secondaires (auto-immunité induite)
   • Capacité à analyser un article scientifique dans le contexte de la recherche actuelle

L’enseignement est condensé sur une semaine (cours magistraux + TD) en présentiel. Les intervenants sont immunologistes, scientifiques ou cliniciens-chercheurs, afin d'assurer une formation translationnelle.

Une analyse critique d'articles avec présentation orale permet aux étudiants de mettre en perspective les notions acquises pendant la semaine d’enseignement avec les sujets de recherche actuels en auto-immunité. 

Cet enseignement s’inscrit dans une démarche translationnelle, reliant recherche fondamentale, clinique et biotechnologique.

À l’issue de l’UE, les étudiants auront acquis des compétences pour :

• L’analyse critique des mécanismes d’auto-immunité et d’inflammation
• L’identification des cibles thérapeutiques pertinentes pour la conception de traitements innovants
• La compréhension des principes d’ingénierie des anticorps et des immunothérapies cellulaires
• La mise en perspective de la recherche fondamentale et de ses applications cliniques
• La communication scientifique orale à travers la présentation d’un article

Cette UE s’adresse à des étudiants ayant acquis les bases de l’immunologie, de la biologie cellulaire et moléculaire.

Une connaissance des grands principes de l’immunité innée et adaptative, ainsi que des principaux types cellulaires impliqués (lymphocytes, macrophages, cellules dendritiques), est souhaitée.

Les étudiants doivent être capables de lire et de comprendre des articles scientifiques en anglais.

Cette unité d’enseignement a pour objectif d’explorer la construction du système immunitaire depuis la cellule souche hématopoïétique jusqu’à la mise en place d’une immunité fonctionnelle et régulée.

Les étudiants apprendront à comprendre et à intégrer les processus développementaux, métaboliques et environnementaux qui façonnent la diversité et la spécialisation des cellules immunitaires.

À l’issue de l’UE, les étudiants seront capables de :

• Décrire l’ontogenèse du système hématopoïétique et la différenciation des lignages immunitaires.
• Expliquer les mécanismes de développement et de maturation des lymphocytes T, B, des cellules dendritiques et myéloïdes.
• Comprendre les principes d’homéostasie et de tolérance du système immunitaire.
• Intégrer les interactions entre immunité, microbiote, métabolisme et système nerveux dans la régulation des réponses immunitaires.
• Relier les dérégulations développementales ou métaboliques à des pathologies auto-immunes, inflammatoires ou infectieuses.

Cette UE met l’accent sur la compréhension intégrée des mécanismes cellulaires et moléculaires qui assurent l’équilibre entre activation, protection et tolérance au sein du système immunitaire.

L’UE est organisée sous la forme d’une semaine intensive de cours magistraux (≈30 h).

Chaque session est assurée par un intervenant expert du domaine, provenant de l’UPEC, de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’INSERM ou de Sorbonne Université.

Les présentations intègrent des rappels conceptuels et les avancées récentes issues de la recherche.

Les étudiants sont encouragés à interagir avec les enseignants, à poser des questions et à développer un raisonnement critique sur les modèles présentés.

• Comprendre les étapes du développement du système immunitaire et la hiérarchie des progéniteurs.
• Expliquer les mécanismes d’activation, de tolérance et d’homéostasie immunitaire.
• Analyser les interactions entre immunité, métabolisme et environnement tissulaire.
• Relier les dérégulations développementales aux pathologies inflammatoires ou auto-immunes.
• Interpréter les données expérimentales issues de la recherche immunologique contemporaine.
• Discuter des applications thérapeutiques basées sur la manipulation du système immunitaire.

Ouvrages de référence :

• Murphy K., Weaver C. Janeway’s Immunobiology, 10ᵉ éd., Garland Science, 2022.
• Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S. Cellular and Molecular Immunology, 10ᵉ éd., Elsevier, 2022.
• Male D., Brostoff J., Roth D., Roitt I. Immunology, 9ᵉ éd., Elsevier, 2020.

Les étudiants doivent maîtriser les notions fondamentales en biologie cellulaire, génétique/génomique, et immunologie, notamment la structure et la fonction des cellules immunitaires, les interactions ligand–récepteur, et les bases des réponses immunitaires adaptatives et innées. Des compétences de base en analyse de données biologiques et en lecture critique d’articles scientifiques sont également souhaitées.

Module 1 : Technologies de pointe pour l’analyse cellulaire

• Cytométrie en flux : tests fonctionnels et analyse multiparamétrique 
• Cytométrie de masse

Module 2 : Approches transcriptomiques en immunologie

• Apports des données transcriptomiques à la recherche en immunologie 
• Transcriptomique spatiale et application en immunologie
• Séquençage haut débit 
• Analyses bioinformatiques des données RNA-seq

Module 3 : Technologies moléculaires en immunologie

• Édition du génome par CRISPR/Cas9 
• Interactions acides nucléiques–protéines

Module 4 : Imagerie et modèles précliniques

• Imagerie fonctionnelle in vivo 
• Organoïdes et applications en immunologie 
• Souris humanisées

Module 5 : Microbiote et métabolisme

• Microbiote et maladies inflammatoires 
• Métabolisme cellulaire 
• Analyse du métabolome

Encadrement transversal :

• Préparation à l’examen final 
• Présentation du projet et du mémoire de stage

L’objectif de cette UE est de familiariser les étudiants avec les technologies de pointe utilisées en recherche immunologique, en particulier celles permettant l’analyse intégrée des cellules, des tissus et des réponses immunes. Les étudiants acquerront une compréhension approfondie du principe, de la mise en œuvre et des applications de chaque technologie, ainsi qu’une capacité critique à choisir et combiner les approches adaptées à une question scientifique.

A l’issue de cet enseignement, il est attendu que l’étudiant puisse:
-Expliquer de façon synthétique, juste et précise les méthodes présentées lors des séminaires et leur analyse.
-Identifier les avantages, inconvénients et complémentarité des différentes méthodes et/ou stratégies d’analyse présentées lors des séminaires.
-Proposer des expériences/méthodologies en lien avec les méthodes présentées et qui pourraient être employées pour répondre à une question scientifique en immunologie.
-Décrire et interpréter méthodiquement des résultats expérimentaux issus de publications scientifiques en faisant appel aux connaissances présentées lors des séminaires.
-Etre critique sur la pertinence de ces résultats selon le design expérimental en lien avec le cours.

Cette unité d’enseignement (UE) présente les méthodes d’investigation innovantes dont bénéficie la recherche en Immunologie, qui découlent des avancées scientifiques et technologiques récentes en biologie, et notamment de l’utilisation d’approches quantitatives à haut débit. 

• Enseignements sous forme de cours-séminaires interactifs animés par des chercheurs et enseignants chercheurs.
• Les enseignements combinent présentations théoriques, illustrations expérimentales et analyses de données.
• Évaluation : examen terminal écrit portant sur les méthodes et leur interprétation, d’une analyse d’article.

• Identifier les méthodes expérimentales adaptées à un problème d’immunologie.
• Interpréter des résultats issus de technologies à haut débit (cytométrie, RNA-seq, métabolomique).
• Comprendre les modèles précliniques, les organoïdes et leurs applications translationales.
• Discuter des liens entre technologie et innovation biomédicale.

Les pré-requis pour l’UE stage sont d’avoir mené à bien le travail demandé dans le cadre de l’UE Projet du M2 Biologie Santé Parcours Immunologie.

L'UE de stage correspond à la partie pratique de la formation pour le M2 Biologie Santé Parcours Immunologie.
L'étudiant se voit confier un projet par le chercheur qui l'encadre. Il doit lire et assimiler la bibliographie relative à ce
projet, participer à la conception des expériences qui répondront à la question posée et réaliser ces expériences. Les
résultats obtenus à l'issue du travail expérimental seront analysés et interprétés par l'étudiant. L'ensemble du travail
sera présenté par écrit sous forme d'un manuscrit qui sera expertisé par le jury et à l'oral sous forme d'une
présentation de 15 minutes avec support vidéoprojeté.

• faire une recherche bibliographique
• concevoir et réaliser des expériences de façon autonome
• analyser les données
• interpréter et mettre en forme les résultats obtenus
• travailler en équipe

Les étudiants devront avoir des bases en immunologie et biologie cellulaire/biologie du vieillissement. 

Cette UE est mutualisée entre les Masters d’Immunologie et de Biologie du Vieillissement. Un cours d’Immunologie générale ainsi que le cours traitant du vieillissement physiologique du système immunitaire (dispensé aux étudiants de Master 2 Immunologie) est proposé pour les étudiants du Master 2 de Biologie du Vieillissement.

- Evolution de l’homéostasie du compartiment lymphocytaire T au cours du vieillissement (M. Labalette Immunologie Biologique Lille)

- Environnement inflammatoire : Inflamm-aging (N Gensous Médecine Interne Bordeaux)

- Stress mitochondrial et vieillissement du système immunitaire (JM Corsi Immunologie UVSQ)

- Epigénome et vieillissement du système immunitaire (R Bechara Immunologie Université Paris Saclay)

- Le rôle de l’instabilité génomique dans les mécanismes d’immunosénescence (H Izquierdo-fernandez Immunologie Institut Curie Paris)

- Impact de l’infection par le VIH sur le Vieillissement prématuré du système immunitaire (C Capron Immunologie Biologique Université Paris Saclay/UVSQ)

- Sénescence cellulaire et infections respiratoires (F Trottein Immunologie Institut Pasteur)

- Effet du vieillissement sur les réponses immunitaires consécutives à une vaccination (K Benihoud Immunologie Université Paris Saclay)

- Impact de l’immuno-sénescence sur l’immunité anti-tumorale et la réponse aux immunothérapies ( M Fidelle Immunologie Institut Gustave Roussy)

- Microb-aging : vieillissement et microbiote intestinal ; influence dans le développement des cancer (L De Rosa Immuno-Oncologie Institut Gustave Roussy)

- Modifications du système immunitaire associées au Vieillissement dans les hémopathies, exemple des syndromes myélodysplasiques (J Zhu Hématologie Biologique Université Paris Saclay/UVSQ)

- Impact du vieillissement des cellules NK sur leur activité anti-leucémique (N Dulphy Immunologie Biologique Paris St Louis)

- Vieillissement du système immunitaire et pathologies neuro-dégénératives (S Lenck Neuro-radiologie Paris Pitié salpétrière)

- Vieillissement du système immunitaire et maladies auto-immunes (N Gensous Médecine Interne Bordeaux)

- Nutrition et inflammation et impact du sport sur la régulation de l’immunité (A Berthou expert en nutrition, Nantes)

L'objectif de l’UE "Vieillissement du système immunitaire : de la physiologie à la pathologie" sera de décrire les mécanismes fondamentaux impliqués dans le vieillissement du système immunitaire et d’aborder les principales pathologies associées au vieillissement du système immunitaire. 

La population mondiale vieillit, ceci pose de réelles questions sociétales, économiques, médicales et éthiques. Le vieillissement est un phénomène complexe et hétérogène, en effet il existe un grande variabilité inter et intra individuelle. Le système immunitaire fait partie des organes et systèmes impactés par le vieillissement. Ce phénomène appelé « immunosénescence », n’est pas forcement accompagné par la détérioration inévitable et progressive du système immunitaire mais plutôt le résultat d’un remodelage où certaines fonctions sont réduites, d’autres inchangées voire augmentées. Parmi les organes les plus touchés, l’atrophie du thymus qui est responsable de la réduction progressive du nombre de lymphocytes T naïfs constitue la cause majeure de déclin des compétences immunitaires du sujet âgé. Les dérégulations de l'immunité humorale liées au vieillissement sont également associées à des modifications du répertoire B. Concernant le système immunitaire inné, par exemple, les capacités phagocytaires et de chimiotactisme ainsi que de production de dérivés de l’oxygène des polynucléaires neutrophiles sont altérées. Le vieillissement s’accompagne par ailleurs d’un état inflammatoire systémique chronique de bas grade appelé « inflamm-aging dont l’origine n’est pas complètement comprise à l’heure actuelle. 

Les mécanismes en cause ne sont pas clairement identifiés :  les micro-ARN qui régulent l’expression post-transcriptionnelle des gènes sont des acteurs importants de la lymphopoïèse, de la prolifération des cellules immunocompétentes et de la sécrétion de cytokines et chimiokines pro-inflammatoire. 

Le vieillissement n’altère pas seulement les cellules du système immunitaire mais affecte également le micro-environnement comme la composition et la fonction du microbiote, ce qui participe à un déclin de la diversité des réponses immunes. 

Ce phénomène d’immunosénescence contribue non seulement à une augmentation de la susceptibilité des sujets âgés aux maladies infectieuses mais également à la diminution de leurs réponses vaccinales. De plus la présence d’infection chronique comme le VIH a un impact sur le vieillissement prématuré du système immunitaire.

Par ailleurs, des manifestations cliniques telles que certaines pathologies auto-immunes et cancéreuses sont probablement associées au vieillissement du système immunitaire. En effet, le système immunitaire est capable de prévenir la formation des tumeurs par un mécanisme appelé « immunosurveillance » mais les tumeurs sont capables d’échapper au système immunitaire en recrutant par exemple des cellules immunosuppressives ; phénomène qui semble amplifié chez les sujets âgés. De plus, les modifications du microbiote intestinal au cours du vieillissement jouent un rôle majeur dans le développement des tumeurs. Certaines pathologies hématologiques comme les syndromes myélodysplasiques ou les leucémies aigues myéloïdes sont également associées à des dysfonctionnements des fonctions immunitaires. Par exemple les cellules NK sont décrites comme des partenaires essentiels de la réponse anti-tumorale, et notamment anti-leucémique. L’inflammation chronique stérile : « inflammaging » qui se développe avec l’âge est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies liées à l'âge, telles que les maladies auto-immunes ou les pathologies neuro-dégénératives.

L’impact du statut nutritionnel sur la régulation de l’inflammation, en particulier sur l’inflammation systémique de bas-grade, est de mieux en mieux documenté. En effet, différents facteurs peuvent contribuer à la régulation de l’inflammation, par exemple le statut en acides gras, la sensibilité à l’insuline, l’adiposité ou encore le statut oxydatif. De plus, le niveau de pratique sportive est capable de réguler le système immunitaire. En effet, les effets délétères de la sédentarité et du manque d’activité sportive sont désormais bien établis. Les conséquences d’une pratique sportive intensive sur l’immunité sont toutefois moins connues : selon le type d’activité, sa durée et l’état de santé initial du sportif, une pratique intensive peut représenter le point de départ de troubles fonctionnels et immunitaires. »

L'enseignement se déroule sur une semaine et comprend 28 h d’enseignement magistral. 

L’évaluation se fera sous forme d’un examen écrit de 2h qui combinera des questions relatives aux différents séminaires et des questions relatives à des figures extraites d’articles scientifiques en lien avec les sujets traités. Les intervenants sont des cliniciens, des chercheurs, des biologistes dans les domaines de l’immunologie, cancérologie, l’hématologie ou biologie du vieillissement. Les enseignements couvriront donc des domaines de biologie fondamentale mais aussi translationnelle.

Les enseignements sont dispensés en présentiel sauf pour certains enseignants de province pour lesquels des visio seront programmés. Dans ce cas les étudiants pourront être sur place ou à distance pour suivre la conférence. Un lien sera envoyé par mail.

A l’issue de cet enseignement, il est attendu que l’étudiant puisse:

- Identifier les différents compartiments immunitaires impactés par le vieillissement 

- décrire les différentes pathologies liées à l’immunosénescence et identifier les principaux mécanismes qui peuvent être en cause

- Interpréter des résultats expérimentaux issus de publications scientifiques en faisant appel aux connaissances présentées lors des séminaires.

Connaissances solides en immunologie et microbiologie.

Master 1 comportant des UE d'Immunologie.

Maîtrise de la langue française

Cette UE de Master2 est à la frontière de l'immunologie et de la microbiologie. Elle est dédiée à la compréhension des mécanismes de l'immunité innée en réponse à une agression microbienne de l’hôte (avec un accent sur la réponse antibactérienne).

Le rôle des cellules phagocytaires sera particulièrement développé, notamment les polynucléaires neutrophiles et leurs grandes fonctions (expression des récepteurs de type TLR et NLR, migration, explosion oxydative, dégranulation et synthèse de médiateurs, nétose, apoptose ...). Les mécanismes d'autophagie sont aussi exposés.  Des exemples d'organes-cibles de cette réponse innée sont donnés, comme le poumon au cours de la tuberculose, ou le tube digestif au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales qui sera l’occasion d’aborder le cas très particulier du microbiote.

Les pistes thérapeutiques innovantes visant à moduler cette réponse innée seront également discutées.

Comprendre les grands principes de la réponse innée anti-infectieuse via des données fondamentales et cliniques.

Les intervenants sont immunologistes ou microbiologistes, chercheurs ou cliniciens, afin d'assurer une formation translationnelle.

Une analyse critique d'article avec présentation orale permet à chaque étudiant de faire une synthèse de l'enseignement le dernier jour

L'enseignement est constitué de 24 heures de cours donnés par des intervenants de l'UPSud et exterieurs
à l'Université. Une demi-journée est, de plus, consacrée à une présentation orale d'analyse critique
d'article faite par chaque étudiant, en petit-groupe.

• Immunologie fondamentale et immunopathologie- 3ème édition  Editeur : Elsevier Masson
• Articles récents de revues spécialisées (Journal of leucocyte biology, Immunity, cell reports, Cell, Nature Immunology….).

Les étudiants doivent avoir validé un master 1 ou équivalent, de préférence en biologie ou technologie ou sciences du vivant, parler français ou anglais, assister aux cours littéraux pendant 5 jours, et valider l’examen écrit comportant une analyse d’article en anglais (pour répondre à 5-6 questions) et une question de cours sur 2 heures.

Le programme va couvrir les chapitres suivants sur 22 heures de cours magistraux avec des experts reconnus internationalement dans ces domaines :

• Généralités sur les composantes de l’immunologie antitumorale : concepts et acteurs
• Chimiothérapie revisitée : de la mort tolérogène à la mort immunogène, du conventionnel à l’ADC (antibody drug conjugate)
• Phénotype et fonctions et hétérogénéité des cellules myéloïdes : de la cellule dendritique aux cellules monocytaires et macrophagiques
• Biologie des lymphocytes T régulateurs et du VEGF
• Lymphocytes T : sous populations, fonctions : activation et épuisement
• Principe de la vaccination et éducation des lymphocytes T pour une réponse mémoire
• Les lymphocytes innés : rôle et impact des cellules NK dans les tumeurs
• Géodistribution tissulaire des populations immunitaires intratumorales (TIL, TLS et stroma)
• Stress et immunité : ACBP/DBI comme immunosuppresseur systémique
• Points de contrôle du système lymphoïde : principes, efficacité, toxicité
• Immunothérapies locales : virus lytiques, bactéries et anticorps
• Impact du microbiote intestinal dans la réponse à l’immunothérapie
• CAR-T : technologie, gene editing sur T et NK et futur en hématologie et tumeurs solides
• Stroma immunosuppresseur : sous populations de fibroblastes intratumoraux
• Autoimmunité et cancer : commonalités et contradictions
• Combinatoires thérapeutiques : pros et cons
• Détection précoce des cancers : score de risque par multiomique et interception

L’immunologie des tumeurs devient une discipline à acquérir dans la mesure où l’immunothérapie antitumorale est devenue le pilier des traitements du cancer. Le concept par lequel traiter et guérir le cancer repose sur la seule destruction massive des cellules tumorales ne tient plus depuis 2011. Les stratégies visant à booster le système immunitaire (activer les cellules dendritiques, lymphocytes T effecteurs, NK, enrayer les lymphocytes T régulateurs) deviennent le premier objectif en parallèle de celui de provoquer une mort cellulaire tumorale immunogène de « debulking » par des cytotoxiques conventionnels (chimiothérapie, radiothérapie, hormonothérapie) ou modernes (ADC, antibody drug conjugates). Les acquis conceptuels des Prix Nobel 2011, 2018, 2025 seront enseignés, depuis leur rationnel jusqu’à leur application clinique. Les acteurs et médiateurs de l’activation et de la suppression du système immunitaire (cytokines, chimiokines, hormones) et l’importance du holosystème (microbiota intestinal, hématopoièse clonale, hormones de stress) seront enseignés. Il est important de retenir le concept des 3E, élimination, équilibre, échappement, orchestré par les cellules tumorales pour déjouer le système immunitaire pour comprendre les stratégies thérapeutiques approuvés par la EMA. La géodistribution tissulaire et l’orchestration des sous populations lymphocytaires seront évoquées dans l’activation et la suppression (« TIL, Immunoscore », « Tertiary lymphoid organs, metastatic niches ») ainsi que les méthodes de haute technologie permettant d’identifier leur phénotypage et leur trajectoire. Les bases rationnelles de la vaccination antitumorale seront apportées et les plus grands experts de l’immunothérapie antitumorale parleront des inhibiteurs de point de blocage du système immunitaire locaux ou systémiques, leurs effets secondaires, leurs biomarqueurs et leur futur. Les CAR-T sont des thérapies efficaces dans le domaine des tumeurs hématopoiétiques malgré leurs effets indésirables et font partie de l’arsenal à développer en pratique de routine. Les innovations à espérer dans un futur proche seront évoquées dans le domaine par chaque orateur.

Les cours sont délivrés en présentiel au niveau de la Faculté Kremlin Bicêtre et potentiellement en Visio conférence (cf fichier Excel).  Les organisateurs ont participé au lancement de l’immunologie antitumorale en France dans les années 1995. Des experts sur chacun des domaines ayant publié sur leur domaine de compétences guideront les étudiants dans leurs questions, et leurs références. On ne citera que quelques exemples : Prof. JY BLAY directeur du Centre anticancéreux de Léon Bérard à Lyon, inventeur de la notion de lymphocytes périphériques immunocontrôleurs, expert en immunosurveillance et immunothérapie des lymphomes, des sarcomes et des cancers du sein, Dr DUTERTRE (INSERM, Créteil) expert en « single cell transcriptomics des cellules dendritiques et des techniques de visualisation des populations cellulaires dans les tissus tumoraux.  Dr Barbara PISTILLI, experte en ADC dans les cancers mammaires. Prof.  Guillaume DARRASSE-JEZE à l’INEM (Necker), expert en Treg et immunologiste des cellules dendritiques, Prof. Fatima MECHTA GREGORIOU (Institut Curie), experte et inventrice du stroma et des sous populations de fibroblastes …. Des experts étrangers se déplacent d’Allemagne, du Brésil … (Prof. Evelyn ULRICH, Dr Carolina Alves Costa Silva, Léa Montégut). Des scientifiques INSERM du Centre des Cordeliers (Dr Jonathan Pol, Dr Oliver Kepp) incluant l’inventrice des TLS (Prof Catherine Fridman) et immunologiste pionnière participent. Chaque cours fera une heure ou deux heures selon les chapitres. Des ouvrages sont conseillés (cf Bibliographie).

Les compétences à acquérir rassemblent les notions basiques de l’immunologie antitumorale, depuis le concept de l’immunosurveillance antitumorale (acteurs, cellulaires & moléculaires &étaboliques, activateurs ou suppresseurs) et la façon dont on peut l’actionner au plan fonctionnel et clinique. Il englobe des notions de recherche fondamentale et translationnelle, et des acquis qui sont approuvés en clinique de routine. Cet enseignement est aux confins de l’onco-immunologie moderne, donnant des bases de compréhension du succès, des échecs et des défis de cette discipline.

• Immunothérapie des cancers au troisième millénaire (Laurence Zitvogel, Dalil Hannani, François Martin), 2015, EDP Sciences, EAN13 Livre papier: 9782759811106, EAN13 eBook [PDF]: 9782759818884
• Oncoimmunology: A Practical Guide for Cancer Immunotherapy (Laurence Zitvogel, Guido Kroemer), 2018, Springer, https://doi.org/10.1007/978-3-319-62431-0
• Dunn, G. P., Bruce, A. T., Ikeda, H., Old, L. J. & Schreiber, R. D. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat. Immunol. 3, 991–998 (2002).
• Mellman, I., Chen, D. S., Powles, T. & Turley, S. J. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity 56, 2188–2205 (2023).
• Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov 12, 31–46 (2022).
• Fridman, W. H. et al. B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome. Nat Rev Clin Oncol19, 441–457 (2022).
• Peltier, A., Seban, R.-D., Buvat, I., Bidard, F.-C. & Mechta-Grigoriou, F. Fibroblast heterogeneity in solid tumors: From single cell analysis to whole-body imaging.Seminars in Cancer Biology 86, 262–272 (2022).
• Bourhis, M., Palle, J., Galy-Fauroux, I. & Terme, M. Direct and Indirect Modulation of T Cells by VEGF-A Counteracted by Anti-Angiogenic Treatment. Front Immunol 12, 616837 (2021).
• Luri-Rey, C. et al. Cross-priming in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Cancer 25, 249–273 (2025).
• Chiossone, L., Dumas, P.-Y., Vienne, M. & Vivier, E. Natural killer cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol 18, 671–688 (2018).
• Tanaka, A. & Sakaguchi, S. Regulatory T cells in cancer immunotherapy. Cell Res 27, 109–118 (2017).
• Tay, C., Tanaka, A. & Sakaguchi, S. Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy. Cancer Cell 41, 450–465 (2023).
• Kroemer, G., Galassi, C., Zitvogel, L. & Galluzzi, L. Immunogenic cell stress and death. Nat Immunol 23, 487–500 (2022).
• Bot, A. et al. In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 1–22 (2025) doi:10.1038/s41573-025-01291-5.
• Lamplugh, Z. L., Wellhausen, N., June, C. H. & Fan, Y. Microenvironmental regulation of solid tumour resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev Immunol 1–19 (2025) doi:10.1038/s41577-025-01229-3.
• Reindl, L. M. et al. Immunotherapy with NK cells: recent developments in gene modification open up new avenues. Oncoimmunology 9, 1777651 (2020).
• Valle, I., Grinda, T., Antonuzzo, L. & Pistilli, B. Antibody–drug conjugates in breast cancer: mechanisms of resistance and future therapeutic perspectives. npj Breast Cancer 11, 102 (2025).
• Kroemer, G., Montégut, L., Kepp, O. & Zitvogel, L. The danger theory of immunity revisited. Nat Rev Immunol 24, 912–928 (2024).
• Gujar, S. et al. Tutorial: design, production and testing of oncolytic viruses for cancer immunotherapy. Nat Protoc 19, 2540–2570 (2024).
• Kepp, O., Marabelle, A., Zitvogel, L. & Kroemer, G. Oncolysis without viruses — inducing systemic anticancer immune responses with local therapies. Nat Rev Clin Oncol 17, 49–64 (2020).
• Kennel, K. B. & Greten, F. R. The immune microenvironment of colorectal cancer. Nat Rev Cancer 1–20 (2025) doi:10.1038/s41568-025-00872-1.
• Bruni, D., Angell, H. K. & Galon, J. The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy. Nat Rev Cancer 20, 662–680 (2020).
• Ginhoux, F., Yalin, A., Dutertre, C. A. & Amit, I. Single-cell immunology: Past, present, and future. Immunity 55, 393–404 (2022).
• Goubet, A.-G., Rouanne, M., Derosa, L., Kroemer, G. & Zitvogel, L**. From mucosal infection to successful cancer immunotherapy.** Nat Rev Urol 20, 682–700 (2023).
• Silva, C. A. C., Fidelle, M., Almonte, A. A., Derosa, L. & Zitvogel, L. Gut Microbiota-Related Biomarkers in Immuno-Oncology. Annu Rev Pharmacol Toxicol 65, 333–354 (2025).
• Thomas, A. M. et al. Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 1–21 (2023) doi:10.1038/s41571-023-00785-8.
• Zitvogel, L. et al. Impact of the ONCOBIOME network in cancer microbiome research. Nat Med https://doi.org/10.1038/s41591-025-03608-8 (2025) doi:10.1038/s41591-025-03608-8.
• Goswami, S., Pauken, K. E., Wang, L. & Sharma, P. Next-generation combination approaches for immune checkpoint therapy. Nat Immunol 25, 2186–2199 (2024).
• Kroemer, G., McQuade, J. L., Merad, M., André, F. & Zitvogel, L. Bodywide ecological interventions on cancer. Nat Med 29, 59–74 (2023).
• Banerjee, S. et al. Two decades of advances in clinical oncology — lessons learned and future directions. Nat Rev Clin Oncol 21, 771–780 (2024).

Les étudiants (Médecins, Pharmaciens ou Scientifiques) doivent être titulaires d'un Master 1 d’Immunologie

-Mécanismes généraux des réponses lymphocytaires antivirales au cours des infections virales aiguës et chroniques. Analyse des réponses lymphocytaires antivirales au cours des principales infections virales humaines, ainsi que de leurs altérations dans les contextes d’immunodépression et lors des situations d’immunopathologie. 

-Étude des mécanismes de restauration immunitaire. Exploration des approches vaccinales et des approches thérapeutiques antivirales, incluant les immunothérapies et les thérapies cellulaires. 

-L’unité d’enseignement comprend également une séance de présentations orales d’articles scientifiques portant sur l’immunologie antivirale.

Acquérir les bases générales de l’immunité antivirale, ainsi que ses déclinaisons normales et pathologiques au cours des principales infections virales aiguës et chroniques humaines. Acquérir les principes des vaccinations, des thérapies et des biothérapies antivirales.

L’ensemble des intervenants sont des immunologistes et/ou virologues, chercheurs et/ou cliniciens, disposant d’une expertise reconnue dans la thématique de leur enseignement. La partie consacrée aux présentations orales d’articles permet aux étudiants de se familiariser avec l’analyse critique et la synthèse d’articles scientifiques, ainsi qu’avec l’argumentation lors des présentations orales. Les cours ont lieu en présentiel, ou en visioconférence pour les intervenants situés en province ou à l’étranger.

Capacité d’analyser les mécanismes immunologiques impliqués dans une infection virale aiguë ou chronique, ainsi que les approches vaccinales et thérapeutiques potentielles. Développement de compétences d’analyse critique, de synthèse et de présentation orale de données scientifiques.

-Virgin H W et al. Redefining chronic viral infection. Cell. 2009;138(1):30–50.

-Baessler A et al. T cell exhaustion. Annu Rev Immunol. 2024; 42:179–206.

-Christo S N et al. The multifaceted role of tissue-resident memory T cells. Annu Rev Immunol. 2024; 42:317–345.

-Martin M D et al. Defining memory CD8 T cells. Front Immunol. 2018; 9:2692.

-Kunzli M et al. CD4+ T cell memory. Nat Immunol. 2023; 24(6):903–914.

-Upasani V et al. Antibody-independent functions of B cells during viral infections. PLoS Pathog. 2021;17(7):e1009775.

-Taoufik Y et al. When immunity kills: The lessons of SARS-CoV-2 outbreak. Front Immunol. 2021; 12:692598.

-Galluzzi L et al. The diversity of CD8+ T cell dysfunction in cancer and viral infection. **Nat Rev Immunol.**2025; 25(9):662–679.

Aucun pré-requis n’est demandé puisque l’objectif de ce cours pratique de 25 heures est de former les étudiants aux méthodes d'analyse du rôle du Ca2+ dans les voies de signalisation et à l'analyse multiparamétrique des voies de signalisation par cytométrie en flux.

1. Cours magistraux (7 heures)

Objectif : Poser les bases conceptuelles et méthodologiques nécessaires aux travaux pratiques.

• Signalisation calcique et rôle du Ca²⁺ comme second messager
  • Mécanismes de mobilisation du Ca²⁺ intracellulaire et influx calcique (SOCE).
  • Rôle du Ca²⁺ dans l’activation des lymphocytes T et B.
  • Présentation des outils de mesure : spectrofluorimétrie, sondes ratiométriques.
  • Analyse des données et interprétation des profils. Discussion générale sur les implications biologiques des résultats obtenus.
• Cytométrie en flux multiparamétrique
  • Principes de base : fluorescence, marqueurs, compensation.
  • Immunophénotypage : panels d’anticorps, stratégies de marquage (extra et intracellulaire) pour les sous-populations lymphocytaires et les cellules dendritiques.
• Analyse des données (logiciel FlowJo) et interprétation des profils d’activation. Discussion générale sur les implications biologiques des résultats obtenus.

2. Travaux pratiques (18 heures – répartis en 2 groupes de 6 étudiants)

Objectif : Appliquer les méthodes de quantification de l’influx calcique (SOCE) et d’analyse par cytométrie en flux des voies de signalisation.

Partie 1 : Analyse de la signalisation calcique (9 heures)

• Manipulation 1 : Préparation des lignées cellulaires (ex. : lymphocytes T Jurkat) et chargement avec la sonde fluorescente Indo-1 AM.
• Manipulation 2 : Mesure par spectrofluorimétrie des concentrations de Ca²⁺ cytosolique et du SOCE lors de l’activation des lymphocytes par le LPS (lymphocytes B) ou la Concanavaline A ou Phytohémagglutinine (lymphocytes T).
• Manipulation 3 : Mesure par spectrofluorimétrie des concentrations de Ca²⁺ cytosolique et du SOCE en présence d’activateurs (ex. : thapsigargine, ionomycine) ou d’inhibiteurs du SOCE.
• Analyse des cinétiques d’influx calcique et interprétation des résultats. Comparaison des réponses calciques entre lignées cellulaires issues d’individus normaux ou de patients immunodéficients.

Partie 2 : Immunophénotypage et signalisation purinergique par cytométrie en flux multiparamétrique (9 heures)

• Manipulation 1 : Conception d’un panel d’anticorps marqués (anti-CD90, anti-CD4, anti-CD8, anti-CD19, anti-CD62L, anti-CD45RB, anti-CD44) et de sondes fluorescentes (YO-PRO3, Annexin V).
• Manipulation 2 : préparation des suspensions de cellules spléniques ou ganglionnaires et stimulation ex vivo par le ligand du récepteur purinergique P2X7 (ATP extracellulaire), en présence ou non d’inhibiteur compétitif de P2X7.
• Manipulation 3 : marquage des cellules avec les anticorps et les sondes.
• Manipulation 4 : Analyse des cellules marquées au cytomètre de flux.
• Analyse à l’aide du logiciel FlowJo des données acquises au cytomètre de flux. Interprétation des résultats, en particulier, en termes de corrélation entre l’état d’activation/différenciation des lymphocytes et la fonctionnalité du récepteur P2X7.

Ce cours pratique de 25 heures, conçu pour être accessible sans prérequis spécifique, vise à former les étudiants aux méthodes d’analyse du rôle du Ca²⁺ en tant que second messager dans les voies de signalisation, ainsi qu’à l’utilisation de la cytométrie en flux multiparamétrique pour étudier l’activation de ces voies à l’échelle de la cellule. Bien que les lymphocytes T ou B servent de modèle cellulaire, aucune connaissance approfondie en immunologie n’est nécessaire pour suivre cette formation. Les étudiants acquerront les compétences suivantes :

• Analyse de l’influx calcique. Les étudiants apprendront à évaluer l’importance de l’influx calcique ou store-operated calcium (SOCE) dans l’activation des lymphocytes T ou B, en combinant spectrofluorimètrie et sondes fluorescentes sensibles au calcium comme l’Indo-1 AM. Ils devront maîtriser les méthodes de quantification des concentrations calciques cytosoliques et de mesure du SOCE en temps réel. Les manipulations porteront sur des lignées lymphocytaires immortalisées, issues d’individus sains ou de patients immunodéficients, marquées avec des sondes ratiométriques et traitées avec des activateurs polyclonaux (LPS pour les lymphocytes B, Concanavaline A ou Phytohémagglutinine pour les lymphocytes T) et des modulateurs du SOCE (activateurs ou inhibiteurs) (références 1 à 6).
• Cytométrie en flux multiparamétrique. Les étudiants seront formés à l’analyse de mélanges cellulaires complexes issus d’organes lymphoïdes (rate, ganglions lymphatiques) grâce à la cytométrie en flux. Ils apprendront : (i) à constituer un panel d’anticorps fluorescents pour identifier les sous-populations lymphocytaires T et B, ainsi que leur état d’activation/différenciation (repos, effecteurs, mémoires), (ii) à utiliser un logiciel expert comme FlowJo pour l’analyse des données et (iii) à étudier les voies de signalisation activées par le récepteur purinergique P2X7, notamment le clivage protéolytique de CD62L (L-sélectine), l’ouverture du pore P2X7 non-sélectif et la mort cellulaire (références 7 à 12).

Cette unité d’enseignement, dispensée en présentiel, vise à assurer une maîtrise des méthodes d’analyse du rôle du Ca²⁺ dans les voies de signalisation et de l’analyse multiparamétrique par cytométrie en flux, en alliant cours théoriques et travaux pratiques.

Répartition des enseignements :

• 7 heures de conférences communes à tous les étudiants, poseront les bases théoriques nécessaires à la compréhension des méthodes et des enjeux scientifiques abordés.
• 18 heures de travaux pratiques organisés en deux groupes de 6 étudiants, chacun se formant aux deux axes principaux : 
  • Analyse du rôle du Ca²⁺ dans les voies de signalisation.
  • Analyse des voies de signalisation par cytométrie en flux. Chaque groupe sera subdivisé en 3 binômes pour optimiser l’apprentissage pratique et l’accès aux équipements. Les étudiants participeront ensemble aux cours théoriques, ainsi qu’aux demi-journées de synthèse et de conclusion des TP, afin de mutualiser les résultats et les interprétations.

Évaluation des connaissances :

L’évaluation s’articulera autour de deux volets. Un exposé oral (50 % de la note) ou chaque étudiant présentera ses travaux, leurs résultats et leurs implications lors d’une séance dédiée qui sera intégrée à la session d’examen du Master 2. Un compte rendu sera rédigé pour chaque partie des TP (analyse du Ca²⁺ et cytométrie en flux), à remettre au plus tard la veille de l’examen oral.

À l’issue de cette formation, les étudiants seront capables de : 

1. Quantifier par spectrofluorimétrie à l’aide de sondes fluorescentes ratiométriques (ex. : Indo-1 AM), les concentrations calciques cytosoliques et mesurer le SOCE en temps réel dans des lignées cellulaires immortalisées ou des populations cellulaires homogènes purifiées (issues d’organes lymphoïdes ou autres) et interpréter ces données pour évaluer l’impact de modulateurs (activateurs/inhibiteurs) sur la signalisation calcique.
2. Concevoir et optimiser des panels d’anticorps fluorescents pour l’immunophénotypage de mélanges cellulaires complexes (ex. : rate, ganglions lymphatiques), identifier et caractériser les sous-populations cellulaires et leur état d’activation/différenciation, et analyser les données multiparamétriques à l’aide de logiciels spécialisés (comme FlowJo) pour corréler signalisation et activation cellulaire.
3. Intégrer et interpréter les résultats et rédiger des comptes rendus scientifiques clairs et structurés, présentant les résultats, leur analyse et leur interprétation.
4. Présenter oralement les travaux de manière synthétique et critique, en mettant en avant les implications biologiques et méthodologiques.

1. Djillani, A, Doignon, I, Luyten, T, Lamkhioued, B, Gangloff, S.C, Parys, J.B, Nüße, O, Chomienne, C, Dellis, O. Potentiation of the store-operated calcium entry (SOCE) induces phytohemagglutinin-activated Jurkat T cell apoptosis. Cell Calcium. 2015, 58, 171–185.
2. Le Guilcher C, Luyten T,  Parys J. B, Pucheault M, Dellis O. Synthesis and Characterization of Store-Operated Calcium Entry Inhibitors Active in the Submicromolar Range. Int J Mol Sci . 2020 Dec 21;21(24):9777.
3. Doignon, I.; Fayol, O.; Dellis, O. Improvement of the rituximab–induced cell death by potentiation of the store-operated calcium entry in mantle cell lymphoma cell lines. Oncotarget 2019, 10, 4466–4478.
4. Djillani, A, Nüße, O, Dellis, O. Characterization of novel store-operated calcium entry effectors. Biochim. et Biophys. Acta (BBA) - Bioenerg. 2014, 1843, 2341–2347.
5. Dellis, O, Gangloff, S.C, Paulais, M, Tondelier, D, Rona, J.-P, Brouillard, F, Bouteau, F, Guenounou, M, Teulon, J. Inhibition of the Calcium Release-activated Calcium (CRAC) Current in Jurkat T Cells by the HIV-1 Envelope Protein gp160. J. Biol. Chem. 2002, 277, 6044–6050.
6. Grynkiewicz, G.; Poenie, M.; Tsien, R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem. 1985, 260, 3440–3450.
7. Mellouk A, Hutteau-Hamel T, Legrand J, Safya H, Benbijja M, Mercier-Nomé F, Benihoud K, Kanellopoulos JM, Bobé P. P2X7 purinergic receptor plays a critical role in maintaining T-cell homeostasis and preventing lupus pathogenesis. Front Immunol. 2022 Sep 29;13:957008.
8. Hutteau-Hamel T, Mellouk A, Trainel N, Cassard AM, Bobé P**.** Hypercholesterolemia Negatively Regulates P2X7-Induced Cellular Function in CD4+ and CD8+ T-Cell Subsets from B6 Mice Fed a High-Fat Diet. Int J Mol Sci. 2022 Jun 16;23(12):6730.
9. Mellouk A, Bobé P. CD8+, but not CD4+ effector/memory T cells, express the CD44highCD45RBhigh phenotype with aging, which displays reduced expression levels of P2X7 receptor and ATP-induced cellular responses.FASEB J. 2019 Mar;33(3):3225-3236.
10. Safya H, Mellouk A, Legrand J, Le Gall SM, Benbijja M, Kanellopoulos-Langevin C, Kanellopoulos JM, Bobé P. Variations in Cellular Responses of Mouse T Cells to Adenosine-5'-Triphosphate Stimulation Do Not Depend on P2X7 Receptor Expression Levels but on Their Activation and Differentiation Stage. Front Immunol. 2018 Feb 27;9:360.
11. Le Gall SM, Bobé P, Reiss K, Horiuchi K, Niu XD, Lundell D, Gibb DR, Conrad D, Saftig P, Blobel CP. ADAMs 10 and 17 represent differentially regulated components of a general shedding machinery for membrane proteins such as transforming growth factor alpha, L-selectin, and tumor necrosis factor alpha. Mol Biol Cell. 2009 Mar;20(6):1785-94.
12. Le Gall SM, Legrand J, Benbijja M, Safya H, Benihoud K, Kanellopoulos JM, Bobé P. Loss of P2X7 receptor plasma membrane expression and function in pathogenic B220+ double-negative T lymphocytes of autoimmune MRL/lpr mice. PLoS One. 2012;7(12):e52161.

Les pré-requis pour cet enseignement sont d’avoir atteint un niveau B1+/B2 en anglais et d’avoir mené à bien le travail demandé dans le cadre de l’UE Projet du M2 Biologie Santé Parcours Immunologie.

L'accompagnement à la préparation de la présentation du projet associé à son stage de recherche pour l'année de M2repose sur un cours d'anglais et des TD en groupes.
Un accès à une application d'autoformation en anglais, dont le coût est pris en charge, est également fourni.

L'objectif de cette UE est d'aider l'étudiant(e) à améliorer sa capacité à réaliser une communication scientifique en anglais.

Cette UE correspond à la préparation du projet qui sera développé lors du stage de recherche de l'année de M2. 

Il s'agit pour l'étudiant de réaliser une synthèse bibliographique sur son sujet de recherche et de dégager la problématique et les objectifs de son stage de recherche.

Ce travail est ensuite mis en forme et présenté devant un jury afin de permettre une évaluation de la maîtrise du projet par l'étudiant.

• réaliser une recherche bibliographique
• dégager une problématique et des objectifs sur une thématique de recherche
• mettre en forme un projet et le présenter à l'oral