Patrick Couvreur : Un pionnier du nanomédicament

Patrick Couvreur, professeur émérite à l’Institut Galien Paris-Saclay (IGPS - Université Paris-Saclay, CNRS), est un pionnier du nanomédicament, une approche qui permet aux molécules thérapeutiques de cibler directement les tissus et les cellules des patients atteints de maladies graves (cancers, maladies du système nerveux). À la frontière entre la galénique, la chimie des matériaux, la pharmacologie et les nanotechnologies, les recherches de Patrick Couvreur ont de nombreuses fois été récompensées dans le monde entier, et ont débouché sur la création de plusieurs start-up innovantes. Le chercheur est également membre des académies scientifiques de plusieurs pays en Europe et aux États-Unis. En France, il est devenu président de l’Académie nationale de pharmacie en 2020.

Patrick Couvreur s’engage dans des études de pharmacie à l’Université catholique de Louvain (Belgique) où il soutient sa thèse en galénique (l’art d’administrer des médicaments), « une discipline peu considérée à l’époque ». La fréquentation de ses camarades de l'Institut de pathologie cellulaire, alors dirigé par le Nobel de médecine 1974, Christian de Duve, lui inspire l'idée de fabriquer des formes galéniques miniaturisées pour faire entrer des molécules thérapeutiques dans les cellules. 

Découverte du nanomédicament

Le chercheur exploite ensuite les nanotechnologies pour la vectorisation des médicaments lors de sa rencontre avec Peter Speiser, « le premier scientifique à avoir utilisé des nanocapsules pour la vaccination ». Il réalise avec lui son post-doctorat à l’École polytechnique de Zurich et tente d’encapsuler des médicaments anticancéreux dans des nanocapsules de polyacrylamide. « Mais les rayons gamma nécessaires à la préparation de ces nanovecteurs dégradaient systématiquement les médicaments encapsulés. Au bout de 8 mois de vaines tentatives, je décide de me replonger dans un livre de chimie, pour découvrir que la fluorescéine est une des rares molécules ayant le double avantage de résister aux radiations et de ne pas pénétrer spontanément dans les cellules. En encapsulant ce marqueur fluorescent dans les nanocapsules, les cellules s’illuminaient », se rappelle Patrick Couvreur.
 
Cette découverte aboutit à une première publication (Febs Letters) montrant, dès 1977, que l’encapsulation d’une molécule dans une nanocapsule polymère aide à la délivrer au cœur des cellules. Seul bémol à ce stade : la capsule de polyacrylamide n’est pas biodégradable, donc inutilisable chez l’Homme. Patrick Couvreur se souvient alors de son camarade de service militaire, chirurgien de son état. « J’ai utilisé la même colle biodégradable qu’il employait dans ses opérations pour fabriquer des nanoparticules biodégradables non toxiques ». La carrière du chercheur est lancée : il commence à publier dans un domaine totalement vierge. Mais alors qu’il n’obtient pas de poste de professeur en Belgique, Francis Puisieux, directeur de la chaire de pharmacotechnie et de biopharmacie de l’Université Paris-Sud, le remarque. Ce « visionnaire » lui permet d’obtenir un poste de professeur, et en décembre 1984, à l’âge de 34 ans, Patrick Couvreur arrive à Châtenay-Malabry (Hauts-de-Seine). Très vite, l’unité « Physico-chimie, pharmacotechnie et biopharmacie » se crée et aujourd’hui elle est devenue l’Institut Galien Paris-Saclay. 

Améliorer les thérapies

Voilà 40 ans que Patrick Couvreur perfectionne sa découverte. « Le médicament classique se distribue au niveau des différents organes, sans sélectivité et avec un manque de concentration au niveau de la cible biologique. Cela entraîne souvent des effets secondaires et un manque d’activité pharmacologique. Avec la nanomédecine, on cible les cellules ou les compartiments subcellulaires, les organes, les tissus. Améliorer la sélectivité des médicaments entraîne une augmentation de leur index thérapeutique, le rapport efficacité/toxicité. » Ce « transport » plus efficace des molécules thérapeutiques se fait grâce à des nanovecteurs, de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres. Pour piloter ces nano-objets 70 fois plus petits qu’un globule rouge, les chercheurs doivent caractériser leur taille et leur forme. « Nous avons récemment découvert que la forme des nanovecteurs modifie la distribution du médicament dans l’organisme. » Grâce à la chimie de conjugaison, l’équipe de Patrick Couvreur les dotent parfois de ligands qui agissent comme des « missiles » pour reconnaître les récepteurs et amener le médicament au niveau de sa cible. 

Du rêve à la réalité

La nanomédecine, considérée il y a une dizaine d’années comme un épiphénomène, fait aujourd’hui partie de l’arsenal thérapeutique utilisé en cancérologie et dans les neurosciences. Actuellement, de nombreux nanomédicaments, souvent à base de lipides, sont sur le marché. Mais pour y basculer, le nanomédicament inventé doit passer par des étapes de valorisation, qui se font dans les start-up créées par Patrick Couvreur. « Ma motivation d’entrepreneur vient de ma formation de pharmacien : je voudrais terminer ma carrière en ayant mis sur le marché un médicament qui serve au patient. » Ainsi a-t-il créé BioAlliance en 1997, devenue depuis ONXEO et entrée en bourse en 2005. Cette start-up a amené en phase clinique III un nanomédicament destiné au traitement du cancer primaire du foie. Les start-up MedSqual et SqualPharma sont nées respectivement en 2007 en France et en 2019 aux États-Unis, plus favorables au capital-risque. « Nous devons trouver 3 à 4 millions de dollars pour réaliser l’étude préclinique toxicologique réglementaire », raconte Patrick Couvreur à propos de ce nanomédicament, très confiant quant à un aboutissement rapide.

Des nanomédicaments contre la douleur 

Son équipe s’est récemment attaquée au traitement de la douleur. « La plupart des médicaments antidouleur sont à base de morphine ou de ses dérivés. Ceux-ci entraînent de graves phénomènes d’addiction, un problème majeur de santé publique, en particulier aux USA mais aussi en Europe. » Ancien sportif de très bon niveau, Patrick Couvreur a eu l’idée d’utiliser les endorphines. « Elles neutralisent la douleur due à l’effort, sans entrainer de dépendance. Mais leur problème est qu’elles sont très rapidement métabolisées par l’organisme. Si nous parvenons à les protéger et à les amener à l’endroit précis de la douleur, sans passer au niveau cérébral, nous obtiendrons un médicament antidouleur efficace et non-addictogène. » Pour cela, son équipe a développé une technologie capable d’encapsuler les peptides antidouleur, les enképhalines, dans des nanoparticules à base de squalène, un lipide naturel. « Sinda Lepêtre, une chimiste de l’ équipe, est parvenue à coupler ces peptides à des molécules de squalène qui s’auto-assemblent sous forme de nanoparticules. Nous avons montré qu’elles sont capables de cibler la douleur inflammatoire, d’y libérer le peptide intact et d’entraîner ainsi une activité antidouleur prolongée sans addiction. »

Quatre académies et une pandémie

Plus récemment encore, Patrick Couvreur s’est intéressé à l’inflammation paradoxale apparaissant au stade le plus avancé de Covid-19. « Avec Flavio Dormont, un étudiant de thèse, et Mariana Varna, maître de conférences, nous nous sommes intéressés au choc septique bien avant l’apparition du SARS-CoV-2. Nous avons notamment testé des nanoparticules multimédicaments, formées d’un antioxydant (la vitamine E) et d’un anti-inflammatoire (l’adénosine), et montré qu’on pouvait guérir l’inflammation incontrôlée dans un modèle animal », raconte le chercheur. Ces travaux publiés en avril 2020 dans la revue Science Advances, en pleine pandémie, montrent l’intérêt potentiel des nanomédicaments dans la lutte contre cette pathologie.

Patrick Couvreur aime le côté « multitâche » de son métier, où recherche et enseignement se mélangent, avec la nécessité de trouver des financements et de communiquer au niveau international. Professeur émérite, il demeure très actif au sein de l’Institut Galien Paris-Saclay, comme dans les quatre académies françaises dont il est membre : sciences, médecine, technologies et pharmacie (qu’il préside actuellement). Il se dit fier des actions menées pour éclairer les gouvernants comme le grand public, en particulier au sujet de la pandémie. « L’Académies des sciences, de médecine et de pharmacie ont pour la première fois livré un avis commun sur les essais cliniques réalisés en France dans le cadre du Covid-19. Trop nombreux, effectués dans l’urgence et sans coordination, ils comportent souvent des biais méthodologiques, ce qui n’a pas toujours aidé à livrer des conclusions pertinentes. »

Convaincu que l’interdisciplinarité des sciences fondamentales représente un levier fantastique pour l’innovation, le chercheur estime qu’« avoir autant de cerveaux différents réunis sur un même site est une des forces de l’Université Paris-Saclay ». « Au cours de ma carrière, j’ai eu la chance de rencontrer des personnes issues de disciplines et de cultures internationales différentes, qui ont contribué à me donner les idées pour nourrir ces travaux pionniers dans le domaine de la nanomédecine. Quand on a une idée, il faut persévérer, malgré les échecs ou les opinions établies. Les jeunes doivent se montrer ambitieux et rêver en se disant : "un jour, moi aussi je serai un grand scientifique" », conclut Patrick Couvreur.