Laurence Zitvogel : Des bactéries intestinales qui soignent les cancers

Laurence Zitvogel est oncologue clinicienne, chercheuse au sein du laboratoire Immunologie des tumeurs et immunothérapie (Université Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy, Inserm) et professeur à l'Université Paris-Saclay. Première femme au rang des chercheurs les plus cités en immuno-oncologie (Clarivate ranking), elle contribue activement depuis 25 ans à faire avancer la recherche en cancérologie. Elle poursuit actuellement la piste prometteuse du rôle de certains microbiotes intestinaux dans l’immunothérapie anti-tumorale, qu’elle a été la première à investiguer. Elle est à la tête des consortia français RHU Torino-Lumière et européen Oncobiome pour le développement de tests de dysbiose intestinale associée aux cancers fréquents.

Mondialement reconnue dans le domaine de la mort cellulaire dite "immunogène après certains types de chimiothérapies", Laurence Zitvogel est à l’origine, avec son équipe de 30 personnes, d’une découverte majeure dans le traitement des cancers qui lui confère aujourd’hui une nouvelle identité scientifique. « L’immuno-oncologie se base sur l’association des chimiothérapies cytotoxiques directes avec des immuno-modulateurs, dont l’objectif est d’apporter une synergie thérapeutique au patient, explique la chercheuse. Il s’agit de stimuler les lymphocytes effecteurs du patient par des anticorps monoclonaux (anti-PD1, anti-CTLA4), appelés inhibiteurs des points de contrôle du système immunitaire. Lorsqu’on bloque ces récepteurs, on réactive les fonctions des lymphocytes du patient qui soudainement éliminent les cellules transformées. »

Résistances primaires à l’immuno-oncologie

Alors que certains cancers (sein, ovaires, prostate, colon) résistent à l’immuno-oncologie, d’autres, qui pourraient en bénéficier, affichent tout de même près de 70% de résistance primaire. « Nous avons tous des lymphocytes mais pour une raison inconnue, certains patients ont des lymphocytes non fonctionnels, dits "anergiques", chez qui les anticorps monoclonaux ont des effets limités. »

Il y a sept ans, la chercheuse étudie de très près l’extrême fatigue ressentie par ses patients et leurs maux au niveau du tube digestif, attribués habituellement aux effets de la chimiothérapie. « La flore intestinale est dérangée par l'action cytotoxique des chimiothérapies. Cela entraine de nombreuses perturbations, y compris au niveau des métabolites actifs et des immunomodulateurs intestinaux, jusqu'en systémique (sang, moelle, thymus, ganglions, tumeurs) », explique la chercheuse. Son équipe découvre alors que la chimiothérapie impacte les lymphocytes intestinaux et intratumoraux, et démontre en 2013 le lien existant entre le déséquilibre du microbiote de l’intestin - la dysbiose - et le système immunitaire du patient.

La dysbiose, révélateur de la maladie 

Avec elle, Laurence Zitvogel invente des modes d’action pour comprendre les mécanismes. « La dysbiose est-elle délétère même avec des métabolismes différents ? S’agit-il de quelques bactéries isolées ou d’écosystèmes bactériens ? La flore indique-t-elle que le patient est en mauvaise santé, son pronostic vital, sa réponse au traitement ? Fait-elle le lit du cancer ? », s’interroge la chercheuse. L’idée est de cartographier cette flore bactérienne, sa composition en bactéries ou phages commensaux, pour mieux répondre à ces questions.

La mise en place d’une biobanque de fèces de cancéreux aux niveaux national, européen et mondial se révèle pour cela indispensable. Laurence Zitvogel s’appuie sur deux programmes de recherche qui bénéficient d’importants financements : le réseau RHU Lumière et le réseau Oncobiome. Les chercheurs poursuivent un double objectif : trouver un test diagnostic efficace et peu coûteux pour prédire la dysbiose et pouvoir rapidement la corriger.

Vers un diagnostic et un médicament ?

Avec des collègues américains, la chercheuse démontre en 2018 que la signature microbienne - avec des « bonnes » et des « mauvaises » bactéries - dicte le pronostic des patients, et que des animaux porteurs de flore humanisée répondent au traitement anti-cancéreux de la même façon que le patient dont dérive la flore. Elle s’intéresse ensuite plus particulièrement à une bactérie : l’Akkermansia muciniphila. « Très dominante chez un individu sain et présente chez les individus qui répondent bien au traitement, cette bactérie régule la barrière muqueuse et est immunostimulante. » La chercheuse fournit la bactérie sous forme de probiotiques à des souris qui ne répondent pas aux anticorps monoclonaux anti-PD1 et parvient à les transformer en receveurs répondeurs. « Un moment extraordinaire pour l'équipe », confie-t-elle.

Personnaliser l’immunothérapie des patients

Outre ses activités liées à gestion de la banque de fèces et aux tests en laboratoire, l’équipe de Laurence Zitvogel travaille à la personnalisation de l’immunothérapie. « Il existe aujourd’hui une centaine d’anticorps et/ou d’approches complémentaires qui pourraient être combinées pour composer la meilleure immuno-oncologie du patient », explique la chercheuse, qui a mis en place une plateforme de diagnostic des patients. Cette plateforme permet de prélever la tumeur du patient lorsqu’il est opéré. « La tumeur est fraichement dissociée en petits morceaux et incubée avec des produits immunostimulants. En observant la dynamique fonctionnelle ou l’immuno-réactivité de la tumeur, nous pouvons prédire si le patient répondra à son traitement, gagner du temps et sélectionner la meilleure combinaison thérapeutique pour chacun. »

Ce projet visant à développer l'intelligence artificielle par l'exploitation à grande échelle d’un atlas immunologique tumoral fait appel à de multiples compétences (mathématiciens, biologistes, bio-informaticiens), toutes offertes par l’Université Paris-Saclay et Gustave Roussy.

Après avoir obtenu son diplôme de médecine à Paris et soutenu sa thèse en immunologie tumorale à l’Université de Pittsburgh, Laurence Zitvogel revient en France en 1995 et rejoint l’unité Immunologie des tumeurs et immunothérapie (Université Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy, Inserm). Elle devient directrice de recherche en 2002 et directrice du Centre d’investigations cliniques en biothérapies des instituts Curie et Gustave-Roussy trois ans plus tard. Elle est aussi directrice du programme scientifique de recherche hospitalo-universitaire Torino-Lumière, et OncoBiome.

Récompensée par de nombreux prix d’académies nationales et internationales, le Prix Inserm
2007 et la nomination d'Officier à l'Ordre de la Légion d’honneur en 2019, elle est membre correspondante de l'Académie nationale de médecine et de l’European Academy of Cancer Sciences (EACS).

Auteure de plus de 410 publications scientifiques, elle est la première femme récompensée par l’European Society for Medical Oncology (ESMO).