Gérald Simonneau : Guérir l’hypertension artérielle pulmonaire

Gérald Simonneau est pneumologue au sein du service de pneumologie et réanimation à l’hôpital Le Kremlin Bicêtre, labellisé Centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, et chercheur au sein du laboratoire Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (HPPIT - Université Paris-Saclay, Inserm). Il a voué toute sa carrière à l’identification et à la prise en charge des différentes formes de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’hésitant pas à associer toutes les expertises médicales dans un seul objectif : guérir et améliorer l’espérance de vie des malades atteints de cette maladie rare et grave.

Après un internat orienté principalement vers les maladies respiratoires, la réanimation et la physiologie de la circulation pulmonaire, Gérald Simonneau est nommé en 1978 chef de clinique en pneumologie à l’hôpital Antoine Béclère. En 1979, il est confronté pour la première fois à une patiente atteinte d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), qui l’emporte en quelques semaines. À l’époque, cette maladie est considérée comme rarissime et sans traitement. Le jeune médecin décide alors d’orienter sa carrière dans la recherche des mécanismes physiopathologiques et des traitements de cette maladie orpheline. Dès le début des années 80, il va bénéficier de collaborations importantes. La première avec Philippe Dartevelle, spécialiste de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire à l’hôpital Marie-Lannelongue et qui effectuera les transplantations cardio-pulmonaires, la seconde avec Alain Lockhart, professeur de physiologie et spécialiste de la circulation pulmonaire à l’hôpital Béclère.

Naissance du centre national de référence

L’année 1981 est une très importante pour Gérald Simonneau, avec une première publication dans le New England Journal of Médecine, en collaboration avec Alain Lockhart, relatant l’effet bloqueur du calcium sur la vasoconstriction hypoxique des artères pulmonaires (baisse de pression alvéolaire en oxygène).  Par la suite, il crée en 1998 l’Unité propre de recherche de l'enseignement supérieur (UPRES-EA) de l’Université Paris-Sud. En 2004, il est nommé directeur du centre national de référence de l’HTAP dans cadre du Plan national maladies rares du ministère de la Santé, puis responsable de l’équipe « Hypertension pulmonaire, innovations thérapeutiques » au sein de l’unité Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (HPPIT - Université Paris-Saclay, Inserm) créée par Marc Humbert six ans plus tard. « Cette unité a été essentielle à l’équilibre recherche scientifique/ recherche clinique au sein du centre de référence », déclare Gérald Simonneau. En 2012, le centre déménage à l’hôpital universitaire du Kremlin Bicêtre et le service de chirurgie thoracique de l’hôpital Marie Lannelongue en devient officiellement le centre chirurgical.

Différentes formes d’HTAP

Il existe plusieurs types d’HTAP, dont la classification clinique a été établie par Gérald Simonneau lui-même il y a plus de quinze ans. Dans sa forme idiopathique, l’hypertension pulmonaire sévère s’attaque aux jeunes femmes principalement, avec 300 à 400 nouveaux cas par an. Des anomalies génétiques sont de plus en plus souvent identifiées. Il existe aussi des formes associées à d’autres maladies comme la sclérodermie, les cirrhoses hépatiques, les cardiopathies congénitales… Enfin, les hypertensions pulmonaires post-emboliques (séquelles d’embolies pulmonaires aigues), représentent environ 500 nouveaux cas annuellement.

Chirurgie et médicaments

Dans le cadre du centre de référence, le diagnostic et la mise en route d’un traitement médical est réalisé à l’hôpital Kremlin Bicêtre. « Si une greffe ou une endartériectomie pulmonaire s’avèrent nécessaires, les patients sont ensuite opérés à l’hôpital Marie-Lannelongue », explique le chercheur. 50 à 70 greffes pulmonaires essentiellement pour les HTAP idiopathiques et 150 endartériectomies pulmonaires (désobstruction des artères pulmonaires) sont ainsi réalisées tous les ans. Récemment, une toute nouvelle technique d’angioplastie des artères distales (inopérables) a été mise au point en collaboration avec les cardiologues de l’hôpital Marie-Lannelongue. « Plus de 1 000 patients ont été ainsi traités depuis 2014. C’est le seul hôpital en France à pratiquer la chirurgie d’endartériectomie et l’angioplastie des artères pulmonaires, précise le chercheur. Moins de dix équipes médico-chirurgicales ont accès à ces techniques d’exception dans le monde. »

L’Isoméride et le Médiator

Deux médicaments, tous deux dérivés d’une même molécule, la fenfluramine, ont attiré malgré eux l’attention sur l’HTAP. « Plusieurs centaines de cas en France sont apparus dans les années 80, suite à la prise de l’Isoméride comme coupe-faim », raconte Gérald Simonneau, premier à avoir établi la connexion entre la fenfluramine et la maladie. Le médicament est retiré du marché en 1996, suite à une étude épidémiologique internationale. Trois ans plus tard, c’est au tour du Médiator. Avec l’expérience de l’Isoméride, le chercheur observe un premier cas d’HTAP associée à la prise de cet autre médicament, prescrit comme anti-diabétique et anti-cholestérolémiant. Rapidement, il signale à l’Agence du médicament que ce médicament a des analogies très étroites avec l’Isomeride, puisque les deux produisent la même substance, la norfenfluramine, toxique pour les artères pulmonaires et les valves cardiaques. Il faudra attendre 2009 pour que le Mediator soit retiré du marché, grâce notamment au travail acharné de la pneumologue Irène Frachon.

Nouveaux traitements, nouveaux espoirs

Alors que 90 % des maladies rares n’ont pas de traitement efficace, l’HTAP en bénéficie d’une dizaine : traitements oraux, par voie sous-cutanée ou intraveineuse, ciblant la dysfonction endothéliale des vaisseaux pulmonaires. « Ces médicaments que nous avons contribué à développer en collaboration avec l’industrie pharmaceutique sont très efficaces, en particulier quand on les utilise en association. »  En 40 ans, le taux de survie à cinq ans chez ces malades est passé de 20 % à plus de 70 %. « Même s’il y a encore du travail, ce n’est plus la même maladie qu’à mes débuts », constate Gérald Simonneau.

Professeur émérite, Gérald Simonneau est aujourd’hui membre du comité des guidelines européennes 2022 sur l’hypertension pulmonaire et prépare le 7^e congrès mondial de l’hypertension pulmonaire de 2023, dont il est co-chairman. Récompensé en 2012 par le Prix Rose Lamarca de la Fondation de la recherche médicale pour sa contribution exceptionnelle en recherche clinique sur l’HTAP, ainsi qu’en 2020 par le prix de la Société européenne de pneumologie, Gérald Simonneau est heureux  d’appartenir au cercle des chercheurs les plus cités de l’Université Paris-Saclay. Mais il est tout aussi fier d’avoir contribué à « construire une équipe soudée afin de combattre une maladie rare autrefois incurable. Une équipe constituée de cliniciens, de chercheurs et de chirurgiens de grande valeur scientifique et humaine, que ce soit dans les relations entre collègues ou avec les patients ».