Hadi Quesneville : La face cachée du génome

Hadi Quesneville est chercheur à l’Unité de recherche génomique-info (URGI - Université Paris-Saclay, Inrae) et vient d’être récemment nommé Administrateur des données scientifiques de l’Inrae. Précurseur de la bio-informatique, il analyse depuis 25 ans des éléments des génomes dits « transposables », qui se distinguent des gènes, puisqu’ils sont mobiles et ont un impact majeur sur l’évolution des espèces en raison de leur fort potentiel mutagène. Pour ses recherches, il fait appel à sa double expertise en génomique et en informatique. 

Tout commence avec un cours de génétique au lycée. « J’ai eu une sorte de flash, je me suis dit que je voulais faire de la génétique. Tout était évident, limpide », raconte Hadi Quesneville. À cette époque, dans les années 80, il se passionne aussi pour la micro-informatique balbutiante. Deux passions qu’il peut finalement associer plus tard, lorsqu’il effectue son stage de Master à l’institut Jacques Monod (CNRS). Le futur jeune chercheur s’attache alors à modéliser et simuler la génétique des éléments transposables. Ce sera le sujet de la thèse qu’il soutient en en 1996. Il enchaîne avec deux post-docs, le premier au Généthon (il enseigne en parallèle à l’Université d’Evry), le second à l’Inserm, dans un laboratoire de génétique épidémiologique. Dans ce laboratoire, il s’emploie à simuler des maladies multifactorielles dans des populations humaines, pour tester les méthodes de détection des facteurs génétiques impliqués dans ces maladies. En 1998, il est nommé maître de conférences à l’Université Pierre et Marie Curie. 

L’arabette des dames, Arabidopsis thaliana

La bio-informatique naît dans les années 70, mais connaît son véritable essor dans les années 2000, avec le séquençage du génome humain. À l’Institut Jacques Monod, où Hadi Quesneville revient travailler en 1998 (il restera jusqu’en 2007), il commence à confronter ses modèles de génétique des éléments transposables de la drosophile à sa première séquence génomique. En parallèle, il s’engage dans le consortium d’annotation de ce génome, pour lequel il fournit l’annotation officielle des éléments transposables. Puis il commence à travailler sur le génome d’Arabidopsis thaliana, l’équivalent, pour les plantes, de l’espèce modèle drosophile, un de ses premiers objets de recherche qui continue toujours autant à le passionner. Hadi Quesneville passe avec succès le concours de directeur de recherches de l’Inra en 2007 et devient directeur de l’URGI, qui abrite également une plateforme bio-informatique. Il occupera ce poste jusqu’en 2020 avant d’être nommé aujourd’hui Administrateur des données scientifiques de l’Inrae.

Le rôle des éléments transposables

Hadi Quesneville étudie les éléments transposables présents dans le génome de tout organisme vivant. « J’étudie leur contribution à ce qu’on appelle la « matière noire » des génomes, c’est-à-dire tout ce qui est différent des gènes, et pour laquelle on ne connaît pas de fonction. Ils contribuent à la taille des génomes, pouvant le faire doubler puisqu’ils sont mobiles et se multiplient. Mais, ils deviennent également des sources de mutations pouvant favoriser l’adaptation des génomes, en particulier à l’environnement », explique le chercheur. 

REPET

Aussi, quand le biologiste cherche, l’informaticien crée ses propres outils spécifiques pour l’aider à comprendre. C’est l’avantage de posséder aussi une expertise en développement de logiciels, dans les systèmes d’informations et dans l’intégration de données. « Seul d’abord en 2003, puis avec mon équipe (jusqu’à une dizaine de personnes, dont beaucoup d’ingénieurs), nous avons développé un outil informatique d’annotations de génomes quasiment unique au monde et qui caractérise l’ensemble de ces éléments mobiles. » Depuis, dès que la séquence d’ADN d’un nouveau génome est obtenue, « REPET » (REP pour « répétitions » et « E-T » pour « élément transposable »), Hadi Quesneville et son équipe sont sollicités par des chercheurs du monde entier. « Il ne suffit pas de presser un bouton. L’outil nécessite une certaine expertise et aussi les ressources de calculs importantes que nous possédons. » 

À l’ère des dinosaures

Le chercheur s’intéresse aujourd’hui à l’impact fonctionnel des éléments transposables dans les génomes actuels et passés, en remontant jusqu’à l’époque des dinosaures. « Je viens de développer un outil qui nous a permis d’identifier des séquences d’éléments transposables qui semblent remonter au Crétacé. Elles auraient pu jouer un rôle dans la mise en place de la floraison, rapporte Hadi Quesneville. En venant perturber leur fonctionnement, ces éléments, particulièrement sensibles aux changements de température, modifie l’expression des gènes. Cette propriété est-elle liée à une stratégie évolutive leur permettant de s’amplifier à des moments critiques ? Probablement. En portant ces mécanismes en eux, ils les confèrent parfois aux gènes de leur hôte. Typiquement, nous connaissons des éléments qui réagissent à des chocs thermiques. Lorsqu’ils s’insèrent dans le génome, les gènes qui sont à proximité deviennent sensibles à leur tour. »

Influencer la couleur d’un fruit

En agriculture, ces éléments transposables sont responsables de mutations connues de longue date. « Les formes des tomates, la couleur des grains de raisin ou celle de l’orange sanguine, qui devient rouge suite à un coup de froid, sont des facteurs liés à l’insertion d’un élément transposable, dévoile Hadi Quesneville. Nous avons également découvert les éléments transposables à l’origine des remontées de floraison de la rose. » Ces recherches concourent aussi à la compréhension des mécanismes d’adaptation des plantes dans le contexte actuel du réchauffement climatique. 

Une recherche en pleine expansion

Les chercheurs arrivent au stade de séquencer, non pas un, mais plusieurs génomes par espèce. Or, ce sont les éléments transposables qui introduisent le plus de variations génétiques entre les individus. « Nous prenons conscience aujourd’hui que la plupart de ces variations sont mille fois plus importantes que les mutations ponctuelles plus classiques et qu’elles apportent, en plus, des informations sur la régulation des gènes. Personne n’imagine plus aujourd’hui analyser un génome sans comprendre où sont les éléments transposables. Or très peu d’équipes en France et dans le monde ont développé ce savoir-faire. » 

Le chercheur a appris avec plaisir qu’il faisait partie des Highly Cited Scientists : « Je continue de croire que mon métier, bien que très exigeant, est le plus beau du monde ».