M2 Biotechnologie Pharmaceutique et thérapies innovantes

Notions de base en chimie, chimie analytique, biochimie, génétique, biologie moléculaire.
Avoir validé un M1

Démarche du CQ des protéines et Acides nucléiques.

Méthodes chromatographiques, électrophorétiques, spectroscopiques, de contrôle de l’activité, microbiologique et de la sécurité virale. 

Procédés de production des acides nucléiques artificiels. Procédés d’extraction des acides nucléiques naturels. Méthodes d’analyse spécifiques des acides nucléiques (chromatographiques, spectroscopiques, RT-PCR, séquençage…).

Acquérir une connaissance approfondie des techniques modernes de contrôle des protéines et des acides nucléiques : compréhension de leurs principes, avantages et limites.

Comprendre et mettre en œuvre une démarche de contrôle qualité (CQ) pour un produit issu des biotechnologies.

Intervenants issus du monde académique et industriel

Cours théoriques, vidéos, pédagogie inversée, travaux dirigés

Mise en œuvre des techniques de purification, suivi de la quantité et de la pureté, analyse critique des résultats analytiques, design d’un procédé de purification et des points de contrôle qualité.

Francis Rouessac, Annick Rouessac, Daniel Cruché, Claire Duverger-Arfuso, Arnaud Martel, Analyse chimique - 9e éd.: Méthodes et techniques instrumentales, Dunod, 2019

Avoir des notions en assurance qualité et méthode de validation

• Le Système de management des risques et de la qualité appliqué aux produits biologiques : produits sanguins labiles, produits de thérapie cellulaire/tissulaire, médicaments de thérapie innovante.
• Audit Qualité théorie et pratique avec une application aux BPF et Annexe 2
• Le Management de la qualité (BPF) pour la thérapie cellulaire
• Quality By Design (QBD) Application au développement d'un procédé de fabrication et de la stratégie de contrôle des médicaments
• Les Bonnes pratiques de distribution : points critiques liés aux produits thermosensibles
• Le concept de la Qualité 
• Management de la qualité
• Les démarches (quality by design, essais cliniques) et référentiels applicables aux différentes étapes du cycle de vie d’un produit pharmaceutique
• Statistiques appliquées à la validation de méthodes analytiques, critères de validation et détermination des performances d’une méthode. Etudes de cas concrets publiés dans le domaine des produits issus de biotechnologies.
• Enjeux et compréhension des traitements de données.
• Intégration de l’intelligence artificielle dans les processus de développement CMC

Cette UE permettra de donner les éléments pour qu'un laboratoire pharmaceutique garantisse à ses clients (professionnels de santé, patients), ses fournisseurs et ses actionnaires, la qualité du produit biotechnologique ou du service qu'elle commercialise.

Les objectifs sont de permettre aux étudiants de mieux appréhender les outils de la qualité

- Le concept de la Qualité et les systèmes de gestion de la Qualité, normes ISO 9000, audit qualité.

-L’approche processus et le management des processus.

-Les démarches (quality by design, essais cliniques) et référentiels applicables aux différentes étapes du cycle de vie d’un produit pharmaceutique.

-Qualification de la méthode par les BPL.

Une sensibilisation des étudiants sur le traitement de données et la place de l’intelligence artificielle appliquée aux produits issus des biotechnologies sera également proposée.

Les intervenants sont issus du milieu académique, industriel, et hospitaliers

Cours et enseignements dirigés Alumnis du master pour un retour d’expérience

Travail personnel

Appréhender le Management de la qualité et les référentiels de bonnes pratiques y afférents, appliqués aux produits biologiques à finalité thérapeutique, aux médicaments biologiques et biotechnologiques (vaccins, protéines recombinantes dont les anticorps monoclonaux) et aux médicaments de thérapies innovantes.

Valider une méthode de contrôle qualité de biomédicaments.

BPF - Bonne pratiques de fabrication (ANSM) mai 2019
BPDG - Bonnes pratiques de distribution en gros. (ANSM) mai 2014.
Pharmaceutical Development & Quality By Design – ICH Q8 – (EMA) mai 2014
Lignes directrices pour l'audit des systèmes de management– Norme ISO 19011- 2018 (AFNOR)
Q2(R2)/Q14 EWGAnalytical Procedure Development and Revision of Q2 (R1) Analytical Validation

Les étudiants doivent posséder des connaissances de base en biologie moléculaire, virologie et biologie cellulaire.
Les étudiants doivent avoir acquis les bases de la génétique.

Cette UE vise à introduire le transfert de gène thérapeutique d’un point de vue fondamental jusqu’aux applications cliniques.

Partie 1 : Acquisition des fondamentaux:

- Transfert de gènes : utilisation de vecteurs viraux et non viraux, intégration dans le génome, réglementation, sécurité et contrôle,

- Méthodes de contrôle de l’intégration dans le génome

- Évolution des vecteurs et stratégies thérapeutiques

              - Outil miRNA et contrôle de l’expression

              - Animaux transgéniques : modèles, méthodes et applications

Partie 2 : Exemples d’application :

              - Thérapie génique des maladies de la peau, des maladies du système immunitaire, des hémoglobinopathies, de l’œil, des maladies neurodégénératives, dans la maladie de Parkinson - Stratégies anticancéreuses par utilisation de virus oncolytiques

Les objectifs de cette UE sont de transmettre aux étudiants de Master 2 les connaissances dans le domaine du transfert de gène viral et non viral en biotechnologie dans le cadre de la thérapie génique. Cette UE présente les aspects techniques (méthodes physiques, chimiques et virales), les mécanismes cellulaires et moléculaires, les cibles moléculaires, les modèles cellulaires et animaux utilisés, les processus cliniques et les sécurités associées. Les évolutions et les actualités dans les applications médicales de la thérapie génique sont également présentées chaque année par des experts du domaine.

Cette UE est divisée en 2 parties :

- La première couvre le contexte et les concepts biologiques fondamentaux nécessaires pour comprendre les approches de thérapie génique. Elle fournit également les considérations chimiques et biologiques impliquées dans l’utilisation d’outils thérapeutiques pour le transfert de gènes. 

- La deuxième partie aborde chaque système biologique individuellement en donnant des exemples spécifiques, les aspects industriels, les questions réglementaires, ainsi que les applications cliniques.

• Discuter d’un sujet d’actualité en thérapie génique
• Connaitre les différentes méthodes de vectorisation virales et non virales utilisées pour le transfert de gènes
• Connaitre les différents modèles d’étude et leurs applications en thérapie génique
• Interpréter des résultats expérimentaux et développer un esprit critique
• Appréhender une étude de thérapie génique, d’en comprendre les différents tenants et être capable de communiquer sur celle-ci en s’adaptant à son interlocuteur, ce qui inclut la vulgarisation.

Notions de bases en biologie cellulaire, moléculaire à orientation développement de produit de santé. Notions de réglementation pharmaceutique et du code du médicament

Du développement au dossier d'enregistrement : les spécificités documentaires pour les médicaments biologiques.- Influence du procédé de production sur le produit : conséquences sur l'évaluation de la qualité, sécurité et efficacité - Immunogénicité – néoantigénicité des médicaments biologiques - Médicaments biologiques similaires ou « Biosimilaires »- Focus sur les médicaments de thérapie innovante (MTI).

- Notion de sécurité virale- De la pré-clinique à la première administration à l’Homme : spécificités des médicaments biotechnologiques et MTI- Vigilances et PGR : focus sur les médicaments biotechnologiques et MTI- Du développement clinique à l’accès au marché : quels défis pour les  MTI ?- Retours d’expérience d’experts : Unicancer, Généthon, Servier, Meary …

• Réglementations applicables (Européennes et nationales).
• Les spécificités de développement (Qualité, Non-Clinique, Clinique).
• Les retours d’expériences d’experts du domaine

Intervenants issus du monde académique et industriel.

Cours magistraux dispensés par des enseignants et professionnels ayant une expérience / une expertise reconnue dans les différents aspects du développement et l’évaluation des médicaments biologiques / biotechnologiques et de thérapie innovante.

Connaissance du développement d’un médicament biologique selon les réglementations spécifiques : depuis les phases précoces jusqu’à l’enregistrement en vue de l’obtention de l’AMM.

Maitrise des outils réglementaire Européens et ICH : Guidelines encadrant les différentes étapes du développement pharmaceutique, non clinique et clinique, référentiels de bonnes pratiques, EPARs…

Les étudiants doivent posséder des connaissances de biologie cellulaire et de physiopathologie.

Le contenu de l’UE abordera les points suivants :

-Les différents types cellulaires utilisés en thérapeutique, origine et prélèvement des cellules, les différentes catégories de produits, principe de l’utilisation en thérapeutique.

-Biologie des cellules souches (CS) et des progéniteurs (CS hématopoïétiques, CS embryonnaires et pluripotentes induites, cellules stromales mésenchymateuses, progéniteurs endothéliaux …)

-Exemples de produits et d’applications cliniques : immunothérapies cellulaires anti-infectieuse et anti-tumorale (lymphocytes anti-viraux, greffe de CS hématopoïétiques allogéniques dans les hémopathies malignes, cellules CAR-T, lymphocytes infiltrant la tumeur…), ilots de Langerhans dans le diabète type I, régénération cardiaque et vasculaire …

- Production et contrôle qualité des produits cellulaires.

- Visite d’une unité de thérapie cellulaire et d’une plateforme de production de médicaments de thérapie innovante expérimentaux.

L’objectif de cette UE est de permettre aux étudiants d’appréhender les principes et les applications cliniques de la thérapie cellulaire ainsi que sur la production et le contrôle qualité des produits de thérapie cellulaire (préparations de thérapies cellulaires et médicaments de thérapie innovante, MTI).

Les intervenants sont des enseignants-chercheurs et des hospitaliers exerçant leurs activités professionnelles dans le domaine de la thérapie cellulaire

L’UE se déroule en présentiel sous forme de cours magistraux regroupés par thématique. Les supports de cours sont mis à disposition des étudiants. Une séance d’enseignement dirigé est réalisée sous forme de cas concrets et de quizz interactifs. Une visite sur un site de production académique est organisée sur une demi-journée.

• Acquérir les notions fondamentales sur les aspects scientifiques liés à l’utilisation thérapeutique des produits cellulaires.
• Connaitre les différentes approches de thérapie cellulaire et leurs applications en clinique.
• Connaitre les différentes étapes de la préparation/fabrication des produits de thérapie cellulaire ainsi que les contrôles qualités à mettre en œuvre.
• Comprendre les contraintes et les enjeux liés à ce type de produits thérapeutiques

• RS Mahla. Stem Cells Applications in Regenerative Medicine and Disease Therapeutics. Int J Cell Biol. 2016; 2016: 6940283.
• J Galipeau, L Sensébé. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018 Jun 1;22(6):824-833.
• JP Bastien, A Minguy, V Dave, DC Roy. Cellular therapy approaches harnessing the power of the immune system for personalized cancer treatment. Semin Immunol. 2019 Apr;42:101306
• S Abbasalizadeh, M Pakzad, J Cabral, H Baharvand. Allogeneic cell therapy manufacturing: process development technologies and facility design options. Expert Opinion on Biological Therapy. 2017; 17:10, 1201-1219.

•Connaitre le principe général de la vaccination
•Notions de base en immunologie
•Connaitre les grandes lignes de développement d’un nouveau médicament
•Connaitre l’organisation de la pharmacovigilance en France

Introduction à la vaccinologie. Principes généraux. Classification des vaccins 

Bases immunologiques en vaccinologie 

Nouveaux vaccins et nouvelles stratégies vaccinales

Adjuvants

Vecteurs viraux: adenovirus, rougeole,…

Vaccins géniques

Anticorps monoclonaux

Nouvelles voies d'administration des vaccins

Pharmacovigilance des vaccins

Développement clinique d'un vaccin : principes généraux 

Développement clinique d'un vaccin : méthodes d'évaluation de la réponse immunitaire 

Développement clinique d'un vacccin : méthodes d'évaluation des risques et bénéfices

Applications médicales des vaccins préventifs

Applications médicales des vaccins thérapeutiques antitumoraux

L’UE vaccins et nouvelles stratégies vaccinales a pour objectif de pouvoir appréhender les spécificités du vaccin depuis sa mise au point, son développement clinique, jusqu’aux recommandations vaccinales et la surveillance de son impact en population.

Intervenants du secteur académique et industriels, biologistes, pharmaciens, médecins. 

Cours magistraux et conférences

• Connaitre les particularités du développement des vaccins et des anticorps monoclonaux
• Comprendre les mécanismes d’action de ces médicaments 
• Connaitre les principes d’évaluation de l’efficacité de ces médicaments en post autorisations

1. Plotkin S. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 26;111(34):12283-7.
2. Plotkin S, Robinson JM, Cunningham G, Iqbal R, Larsen S. Vaccine. 2017 Jul 24;35(33):4064-4071.
3. Centlivre M, Combadière B. BMC Immunol. 2015 Mar 26;16:18.
4. Levin C, Perrin H, Combadiere B. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(1):27-36.
5. Frantz PN, Teeravechyan S, Tangy F. Microbes Infect. 2018 Oct - Nov;20(9-10):493-500.
6. Six A, Bellier B, Thomas-Vaslin V, Klatzmann D. Microb Biotechnol. 2012 Mar;5(2):295-304.
7. Di Pasquale A, Preiss S, Tavares Da Silva F, Garçon N.Vaccines (Basel). 2015 Apr 16;3(2):320-43.
8. Loulergue P, Floret D, Launay O. Expert Rev Vaccines. 2015 Jul;14(7):917-22.
9. Vaccination info service : https://vaccination-info-service.fr/?gclid=CjwKCAjw9L_tBRBXEiwAOWVVCVHZUaC8b6cQDGL3GR2BuvPzsZKzMwtq97sVO1pJ_bdwjqudEn9aSRoCz-cQAvD_BwE#xtor=SEC-23-GOO-[Marque%20Pure]--S-[%2Bvaccination%20%2Binfo%20%2Bservice]

Connaitre les outils de base de biologie moléculaire
Connaitre les étapes de la synthèse naturelle des protéines, le cycle cellulaire
Avoir suivi une formation de base en biochimie, biologie cellulaire, microbiologie, génétique et immunologie,

• Optimisation de vecteurs d’expression et de lignées cellulaires productrices
• Stratégies d’amélioration des protéines: quality by design, biobetters
• Ingénierie des anticorps
• Bioprocédés pour la production : échelle industrielle, production GMP, procédés de purification,
• Stratégie d’une campagne de production
• Stratégies de formulation et d'administration des peptides et protéines

     Pharmacocinétique appliquée aux protéines thérapeutiques

Compréhension des différentes étapes pour l’obtention des protéines recombinantes et anticorps monoclonaux à usage thérapeutique (conception en système biologique, production, purification). 

Compréhension des contraintes dues à la production industrielle (développement et optimisation des procédés, changement d’échelle).

Enseignants issus du monde académique et industriel

Cours théoriques, vidéos, présentations orales, travaux dirigés

Appréhender un procédé de production de biomédicament pour s’adapter rapidement à ce contexte en entreprise.

Intégrer le procédé de production et ses contraintes dans le développement du biomédicament.

 Biochimie, Génétique, Biologie Moléculaire. Jacqueline Etienne et coll., édition Masson, Collection Abrégés
 Biopharmaceuticals (biochemistry and biotechnology). G. Walsh, édition Willey
 Bio 3, Levacher, IMT editions
 Pharmaceutical Biotechnology. Fundamentals and applications (3ème ou 4ème éditions). D. J. A.Crommelin, R. D. Sindelar and B. Meibohm, Edition Informa healthcare
Process validation in manufacturing of biopharmaceuticals (3rd edition). A.S. Rathore and G Sofer, Edition CRC Press

M1 souhaité ou étudiant en pharmacie ayant validé le diplôme de formation approfondie en sciences pharmaceutiques.

• Environnement et enjeux des entreprises de biotechnologie, fonctionnement de la Ret 
• L’avantage concurrentiel au cœur du marketing stratégique.
• Aspects médico-économiques de l'innovation en oncologie              
• Marketing: Les étapes clés de pré-lancement d’un biomédicament 
• Projet  de groupe en communication promouvoir le master et son réseau relationnel
• Mieux se connaître pour interagir efficacement par Insight Explorer.
• Les outils de la  Communication orale, informer et convaincre              
• Etude de marché sur des biomédicaments:  atelier et travail en autonomie       
• Initiation au Management : Management d'une équipe de production
• Management de projet: Initiation
• Innovation,  valorisation, propriété intellectuelle   en R&D  
• Initiation à la création d'entreprise

Permettre aux étudiants de mieux connaitre le mode de fonctionnement et d’organisation des entreprises, de se familiariser avec la culture des entreprises orientées vers les biotechnologies pharmaceutiques, leur recherche  et développement. Initiation au management de projet et aux stratégies marketing. Permettre d’acquérir les Softskill nécessaires à l'intégration rapide à la fois en master mais aussi dans la future carrière professionnelle : communication, travail en équipe, connaissance de soi, leadership.

La majorité des intervenants viennent du monde industriel allant de petites start up à des compagnies pharmaceutiques, le reste des enseignements est dispensé par des enseignants-chercheurs compétents dans les domaines requis. Intervention des Alumnis du Master font un retour d'expérience

Cours et ateliers. Travaux de groupes : projets de groupes, soutenances orales.

Connaissance du monde de l’entreprise, du management de projet et marketing dans le domaine Biopharmaceutique, ainsi que des circuits allant de l’innovation, valorisation, dépôt de brevet jusqu’à la création de start up.

Connaissance des outils de communication. Progresser dans les softskills : connaissance de soi, présentations orales, animation de réunion travail en équipe, gestion du temps et des délais.

Bonnes pratiques de marketing pharmaceutique (A. Rusterholz)
Bonnes pratiques du management dans l’industrie pharmaceutique (A. Rusterholz)

Bon niveau d'anglais

Le programme de l’enseignement sera celui du congrès auquel participeront les étudiants. Les thèmes abordés couvriront les actualités, les défis et les perspectives du secteur de la bioproduction. Des thématiques plus spécifiques peuvent être également abordés, comme par exemple l’intégration de l’intelligence artificielle dans les procédés de bioproduction, les nouveaux modèles de bioproduction pour un développement durable…

La bioproduction est un domaine en pleine expansion, essentiel pour répondre aux besoins de santé modernes, qui représente un enjeu stratégique majeur. Cependant, la bioproduction présente des défis uniques en termes de complexité, de coûts et de réglementation. 

L’objectif de cette UE est de permettre aux étudiants d’appréhender ce secteur et ses enjeux, en participant au cours de l’année universitaire à un congrès rassemblant les acteurs issus des instituts de recherche et des universités, des entreprises biotechs, des Contract Development and Manufacturing Organizations et de grandes entreprises pharmaceutiques. Ce congrès pourra avoir lieu en fonction des années et des opportunités en France ou à l’étranger. Durant ce congrès, les étudiants assisteront à des conférences, abordant des thématiques variées et stratégiques, et pourront rencontrer et échanger avec les différents acteurs.

Déplacement sur le lieu du congrès

Assister à la totalité du congrès

Restitution orale

Conférences, tables rondes et ateliers techniques lors du congrès.

Travail en groupe : préparation et restitution d’un sujet abordé lors du congrès.

Intégrer les informations délivrées dans un cadre professionnel

Echanger avec des acteurs du secteur industriel pharmaceutique

Synthèse et restitution des informations

Travailler en équipe

Expérience en rédaction, communication orale, connaitre l'anglais

Acquérir le savoir-faire permettant de remplir les missions qui seront confiées à l’apprenti/stagiaire dans le domaine des produits de santé issus des biotechnologies ou des nouvelles thérapies, dans les différents secteurs : R&D, production des protéines thérapeutiques, anticorps monoclonaux, vaccins, vecteurs viraux, contrôle qualité, assurance qualité (GMP et GLP), stratégies développement et affaires réglementaires, innovations (thérapie génique et cellulaire), Recherche clinique.

Stage/apprentissage en entreprise ou dans un laboratoire de recherche dont le secteur d'activité est en rapport avec les biotechnologies. Il permettra à l'étudiant d'acquérir une expérience sur le plan professionnel et de savoir être en entreprise, de se spécialiser, d’apprendre à rédiger un mémoire et à présenter ses résultats à l’oral.

Réalisation d’un apprentissage ou un stage en alternance dans des entreprises pharmaceutiques ou en milieu académique dans le domaine de la biotechnologie pharmaceutique. Un entretien avec le maître d’apprentissage et l’apprenti/stagiaire est réalisé au cours de l’année universitaire

Acquérir un savoir faire relatif à la pratique professionnelle

 Se perfectionner dans la rédaction de résultats et d’un manuscrit

Maîtriser une stratégie de recherche documentaire (références bibliographiques, procédures internes à l'entreprise...)

Communiquer ses résultats à l'oral

Communiquer, en particulier en langue anglaise avec ses collègues et interlocuteurs de terrain

Pour la partie biologie, les étudiants doivent avoir acquis les notions de base de biologie moléculaire, de biologie cellulaire et de virologie et suivi les enseignements de l’UE Thérapie génique et vectorisation et de l’UE Contrôle qualité et biotechnologie.
Pour la partie analyse, les étudiants doivent avoir acquis les notions de base en chimie, chimie analytique, biochimie et suivi les enseignements des UEs Bioprocédés et production de protéines thérapeutiques et CQ Contrôle qualité et biotechnologie.

Cette UE est constituée uniquement de travaux pratiques (TP).

Deux projets expérimentaux (4 jours chacun) sont attribués au choix à chaque étudiant. Chaque étudiant travaille en équipe (3 à 4 étudiants). Les étudiants doivent préparer leurs protocoles expérimentaux, les discuter avec leurs professeurs et ensuite réaliser la partie pratique. À l’issue des 2 semaines de TP, il doivent préparer une présentation orale de leurs projets (protocoles, analyses des résultats, perspectives potentielles…).

Les étudiants vont acquérir une maitrise pratique des techniques modernes utilisées actuellement en biotechnologie. Les objectifs de cette UE sont de permettre aux étudiants de réaliser des travaux pratiques afin de mettre en application les connaissances acquises au cours du premier semestre en thérapie génique et vectorisation, production, purification et contrôle qualité (CQ). Ainsi, ils vont acquérir une maîtrise pratique des techniques de production et de purification d’une protéine thérapeutique et des techniques analytiques pour le CQ d’une formulation pharmaceutique. Les étudiants réalisent par eux-mêmes le design du protocole expérimental de leurs manipulations, le contrôle qualité associé et les restitutions finales. Cet exercice pratique contribue donc à leur intégration en stage, leur autonomie et, au final, à leur insertion professionnelle.

• Apprentissage par projets pratiques
• Travail collaboratif
• Analyse critique encadrée
• Communication scientifique

• Faire de la recherche bibliographique sur un sujet d’actualité avec un développement pratique applicable
• Établir un protocole expérimental
• Acquérir des méthodes d’analyse
• Acquérir de l’autonomie expérimentale
• Interpréter des résultats expérimentaux et développer un esprit critique
• Communiquer et présenter des résultats expérimentaux en s’adaptant au public visé (discussion d’experts ou vulgarisation tout public)
• Discuter des critères de validité d’un projet, d’un résultat et mise en question au regard du contrôle qualité
• Travail d’équipe et management
• Communication

Monograph Erythropoietin Concentrated Solution, European Pharmacopoeia 9th Edition, 1/2019: 1316

Alternance de présentations orales et de travail de préparation personnel.

Travail de synthèse bibliographique

Cette UE permet de sensibiliser les étudiants à un parcours de recherche, telle qu’elle est pratiquée dans les entreprises privées et le milieu académique.

Mise en situation par la réparation et rédaction d’un projet de recherche s’appuyant sur le sujet pratiqué dans le laboratoire d’accueil de M2, et la présentation orale du projet en vue de l’obtention d’un financement.

Mise en situation par la réparation et rédaction d’un projet de recherche s’appuyant sur le sujet pratiqué dans le laboratoire d’accueil de M2, et la présentation orale du projet en vue de l’obtention d’un financement.

Approche par projet individuel, s’appuyant sur le sujet d’étude pratiqué dans le laboratoire d’accueil de l’étudiant. Présentations orales successives, intégrant les améliorations suggérées par les enseignants.

Définir une problématique de recherche et les questionnements qui en découlent

Présenter un projet de recherche à l’oral

Dégager une proposition de budget pour financer un projet

sans objet