M2 Chimie Pharmaceutique

Connaissances de niveau master de chimie organique, de biochimie, notions élémentaires sur l’organisation du règne vivant, la biologie moléculaire et la biologie évolutive.

Deux axes principaux pour d’appréhender la diversité et la complexité moléculaires du métabolisme spécialisé des êtres vivants :

• Origine. Les grandes voies de la biosynthèse des substances naturelles sont étudiées du point de vue du chimiste organicien mais sont systématiquement replacées dans le contexte de l’évolution des êtres vivants et de l’écologie chimique. Les sciences “omiques” et les applications des IA sont également systématiquement intégrées ;
• Applications. De stratégies bio-inspirées pour la synthèse organique jusqu’à l’utilisation d’enzymes créées à façon ou encore la biologie synthétique, les applications les plus innovantes seront appréhendées. Les substances naturelles comme source d’inspiration pour la découverte de nouveaux médicaments.

Plan des enseignements :

1- Diversité et complexité des substances naturelles : grandes voies du métabolisme des substances naturelles, analyse rétrobiosynthétique et bio-inspiration à l’heure des sciences “omiques” et des IA, chimie évolutive ;
2- Exploiter la machinerie enzymatique du vivant ; de la biocatalyse à la biologie synthétique : catalyse enzymatique pour la chimie fine, concepts et défis ; applications de la biocatalyse ;
3- De la substance naturelle au médicament : les clés du succès.

• Connaître les techniques et procédés de biosynthèse, de biocatalyse et de valorisation de substances naturelles pour des applications à haute valeur ajoutée (domaine du médicament, biologie synthétique etc.).

Cours magistraux participatifs associés à des enseignements dirigés. Ces derniers sont organisés autour d’exercices de réflexion, de travaux sur projets et d’analyse d’articles récents de la littérature des substances naturelles. L’UE intègrera les bonnes pratiques d’utilisations des IA génératives.

• Walsh CT, Tang Y. Natural Product Biosynthesis, Chemical Logic and Enzymatic Machinery. Royal Society of Chemistry (2023); 
• Nicolaou KC, Yu R, Rigol S. Classics in Total Synthesis IV. Wiley VCH (2025) et ouvrages précédents dans la série.

• Maîtriser les principales réactions en chimie organique ;
• Notions de base sur les propriétés physicochimiques des molécules organiques et sur leur analyse ;
• Notions de bases de chimie médicinale (principales cibles des médicaments, concept de relation structure-activité, pharmacomodulation pour la conception de nouvelles molécules bioactives).

• I – Outils biophysiques pour l’étude d’interactions biologiques et la découverte de médicaments ; 

• II- Conjugués et dégradation Ciblée : nouvelles stratégies thérapeutiques

  II.a. Les conjugués anticorps-médicament (ADC) en chimie médicinale 

  II.b. PROTACs : vers une nouvelle ère de la dégradation ciblée des protéines 

• III- Modulation allostérique et inhibition covalente en chimie médicinale ; 

  III.a. Ciblage allostérique et modulation non orthostérique des récepteurs ;

  III.b. Développement de médicaments covalents : mécanismes, spécificité et exemples récents  ;

• IV. Approches émergentes pour la médecine de précision : Approches épigénétiques et polypharmacologiques en conception de médicaments ;

• V- Peptidomimétiques: nouveaux médicaments, ciblage, passage membranaire, synthèse ; 

• VI- Modélisation moléculaire et Intelligence artificielle pour la conception de molécules actives.

• Maitriser les stratégies de conception et d'optimisation de candidat-médicament

Des cours magistraux appuyés par des TD sur articles scientifiques seront dispensés. Des TP sur projets seront effectués en modélisation moléculaire.

Revues sur les interactions protéine-protéine : a) Toward Small-Molecule Inhibition of Protein–Protein Interactions: General Aspects and Recent Progress in Targeting Costimulatory and Coinhibitory (Immune Checkpoint) Interactions, Curr Top Med Chem. 2018, 18, 674. b) Inhibitors of Protein-Protein Interactions (PPIs): An Analysis of Scaffold Choices and Buried Surface Area, Curr Opin Chem Biol. 2018, 44, 75.

Niveau au moins équivalent au parcours Chimie Organique du M1 de la mention Chimie ou au parcours Chimie pharmaceutique du M1 Sciences du Médicament et des Produits de Santé, en ce qui concerne la maîtrise des principales réactions de chimie organique et la solidité des connaissances en chimie organique de synthèse (stéréochimie, mécanismes réactionnels, méthodes modernes de synthèse).

Cette unité d’enseignement vise à former les étudiants aux concepts et outils de la chimie verte appliqués à la synthèse de molécules bioactives. Elle aborde à la fois les principes fondamentaux (métriques de la chimie verte, choix de milieux alternatifs, procédés éco-respectueux) et les stratégies modernes de synthèse économe (catalyse, réactions multi-composants, synthèse asymétrique). À travers des exemples issus de la littérature récente, les étudiants apprennent à concevoir et évaluer des procédés durables, à explorer des méthodes d’activation innovantes (flux continu, électrosynthèse, mécanochimie, irradiation micro-ondes, etc.) et à intégrer les enjeux du développement durable dans la conception de nouvelles substances actives.

L’objectif est de former les étudiants aux :

• principes et métriques de la chimie verte ;
• procédés éco-respectueux d’activation des réactions de la chimie organique ;
• milieux alternatifs "verts' ;
• stratégies de synthèse économe de molécules bioactives.

Ces différents concepts de la chimie verte et de la chimie économe sont expliqués sur des exemples extraits de la littérature moderne en y intégrant les métriques servant à l’évaluation des procédés "verts".

L'UE est constituée de deux modules :

• Le module 1 "Stratégies et techniques en chimie éco-compatible" est mutualisé pour partie avec le parcours Chimie Organique de la mention Chimie. Après une introduction sur les concepts et métriques de la chimie verte, des solutions alternatives permettant de réduire l’impact environnemental de la synthèse organique sont présentées via l’utilisation de :

1. la chimie en flux continu ;
2. des méthodes d’activation non conventionnelles (activations mécano-, sono-, électro, piézo-chimiques ou par irradiation micro-ondes) ;
3. milieux alternatifs (sans solvant, solvants issus de la biomasse, liquides ioniques, fluides supercritiques ou eau).

• Le module 2 "Stratégies innovantes en chimie économe" présente les principes de base de la chimie dite économe. Appliqué à la conception de substances actives complexes, les étudiants sont formés aux principes de la rétrosynthèse et aux réactions fondamentales :

1. de la synthèse asymétrique ;
2. de la catalyse organique et métallique ;
3. des processus multi-composants et en cascade.

Enseignement de type classique avec cours magistraux et mise à disposition d'éléments pédagogiques complémentaires sur l'ENT (annales, articles...). Les travaux dirigés sont basés sur des analyses critiques d'articles et sur des présentations orales. Une séance de 3h par semaine pour chacun des deux modules. Le module 1 (28,5h) est mutualisé avec le parcours de chimie organique de la mention chimie ; le module 2 (31,5h) n'est pas mutualisé.

• Savoir utiliser les outils synthétiques modernes de la chimie médicinale ;
• Isoler, concevoir, synthétiser des molécules dans une démarche de chimie éco-compatible.

• Green Chemistry: An Inclusive Approach, B. Torok, T. Dransfield (2018), Elsevier Ed. ISBN 978-0-12-809270-5 
• Green Chemistry Metrics: A Guide to Determining and Evaluating Process Greenness, A. P. Dicks, A. Hent (2015), Springer Ed., ISBN 978-3-319-10500-0 
• Chimie verte : Concepts et applications, J. Auge, M.-C. Scherrmann (2017), EDP Sciences, CNRS Ed. ISBN 978-2-271-091767-3 
• Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future, R. A. Sheldon ACS Sus. Chem. Eng. 2018, 6, 32-48 
• Green and Sustainable Solvents in Chemical Processes, C. J. Clarke, W.-C. Tu, O. Levers, A

Cette UE est ouverte à des étudiants d’origine diverses (chimie, biochimie, pharmacie, biologie, écoles d’ingénieurs généralistes) qui devront avoir des connaissances solides en chimie organique de synthèse et en biochimie.

Cette UE d'ouverture propose d’initier les étudiants à ce nouveau domaine scientifique qu’est la chimie biologique en montrant les apports de la chimie moderne à l’étude des systèmes biologiques complexes. Pour ce faire, plusieurs grandes notions seront abordées telles que :

• La « navigation » dans l’espace chimique avec les outils et approches permettant son exploration ainsi que les stratégies de la synthèse organique orientée vers la diversité ;
• Les défis et les stratégies en chimie biologique regroupant la chimie bio-orthogonale en milieu vivant, les sondes moléculaires et le marquage isotopique appliqués à la compréhension et à la modulation des processus biologiques ;
• La chimie supramoléculaire et la nanochimie avec leurs concepts et leurs applications ;
• Les outils et concepts de la chemobiologie appliqués à l’étude de la chromatine.

Appliquer les concepts d’espaces chimiques, de diversité moléculaire et de chémobiologie au développement de molécules bioactives.

Enseignements classiques avec des cours magistraux et des cours-TP interactifs. Mise à disposition d'éléments pédagogiques complémentaires sur l'ENT (supports de cours, annales d'examens, articles...).

• Introduction to Bioorganic Chemistry and Chemical Biology, D. V. Vranken, G. A. Weiss, Garland Science, 1 edition (December 20, 2012). 
• Essentials of Chemical Biology: Structure and Dynamics of Biological Macromolecules, A. D. Miller, J. Tanner, Wiley, 1 edition (August 11, 2008).
• Diversity-Oriented Synthesis: Basics and Applications in Organic Synthesis, Drug Discovery, and Chemical Biology, A. Trabocchi, Wiley, 1 edition (July 15, 2013).
• Chemoselective and Bioorthogonal Ligation Reactions: Concepts and Applications, W. R. Algar, P. Dawson, I. L. Medintz, Wiley-VCH, 1 edition (June 19, 2017).

Niveau au moins équivalent au parcours M1 spécialité Chimie Organique d'Orsay en stéréochimie, mécanismes réactionnels, méthodes modernes de synthèse

Cette UE d'ouverture est proposée au choix aux parcours M2R Chimie Organique et M2R Chimie Pharmaceutique. Elle a pour but de permettre d'approfondir ses connaissances en :
-Synthèse totale de grandes classes de biomolécules complexes: protéines fonctionnalisées par des motifs chimiques présents dans la nature ou par des sondes permettant d’étudier leurs fonctions biologiques. Ligation chimique native et notions de chimie bio-orthogonale. Synthèse de nucléosides et d'acides nucléiques modifiés. Biosynthèse et synthèse biomimétique de substances naturelles.
-Glycochimie (ou la synthèse organique revue au travers de la "chimie des sucres") :Une maîtrise accrue des chimio, régio et stéréosélectivités des réactions sur les sucres a été possible en les plaçant dans le contexte des mécanismes réactionnels et de la physicochimie organique générale. En retour, de nombreux phénomènes observés en "chimie des sucres" permettent d'illustrer avec pertinence les concepts généraux de la chimie organique. Cette partie propose de détailler au moyen d'analyses d'articles les concepts évoqués.

Enseignement de type classique avec cours magistraux et travaux dirigés avec mise à disposition d'éléments pédagogiques complémentaires sur l'ENT (annales, articles...), et analyse d'articles avec restitution orale. Une séance de 4h par semaine. Répartition horaire : Glycochimie: Cours : 15h ; TD 5h Biomolécules: Cours 15h ; TD : 5h.

• T. Oishi, T. Nakata, Chem. Rev. 1995, 95, 2021-2040. - S. E. Bode, M. Wolberg, M. Müller, Synthesis 2006, 557-588; - D. Guénard, F. Guéritte-Voegelein, P. Potier, Acc. Chem. Res. 1993, 26, 160-167. - K. C. Nicolaou, W.-M. Dai, R. K. Guy, Angew. Chem.

Niveau au moins équivalent au parcours M1 des finalités Chimie Organique et Chimie Pharmaceutique en ce qui concerne les applications des méthodes physiques à la détermination des molécules naturelles ou de synthèse.
Pour les étudiants en Pharmacie, avoir obtenu le D.F.A.S.P. (5e Année nouveau régime validée) + C.S.P. (Certificat de Synthèse Pharmaceutique).

Le contenu de cette UE porte sur les méthodes expérimentales et théoriques pour comprendre et caractériser des propriétés physico-chimiques de la matière à l’échelle microscopique.

• Spectrométrie de masse : l'enseignement vise à familiariser les étudiants avec les différentes dimensions de la spectrométrie de masse pour utiliser les instruments de façon appropriée et tirer les informations souhaitées pour ses applications à la chimie organique et pharmaceutique : compréhension de la formation des ions et des principes de fragmentations des ions, maîtrise des caractéristiques des différents instruments, principes d’interprétation des spectres de masse.
• RMN : Les notions abordées porteront sur l'étude des principes fondamentaux à travers le modèle vectoriel et énergétique, l’interprétation des observables (déplacements chimiques et constantes de couplage) pour l'analyse structurale, puis l'étude des différentes séquences d’impulsions 1D/2D utilisées en chimie organique et pharmaceutique. Les étudiants seront également initiés à l'étude des paramètres dynamiques et de diffusion par RMN, ainsi qu'aux notions de base sur l'instrumentation.
• Méthodes chiroptiques : Les principales techniques chiroptiques (DCE, DCV, polarimétrie, DRO) seront présentées. Les étudiants seront initiés à l'utilisation de méthodes expérimentales (réactifs anisotropiques chiraux) et numériques pour déterminer la stéréochimie d’une molécule.

• Caractériser des composés naturels et de synthèse ;
• Utiliser la technique d'identification adaptée et savoir paramétrer la séquence d'analyse.

L’enseignement adopte une approche classique combinant cours magistraux, travaux dirigés et mise à disposition de ressources pédagogiques complémentaires sur l’ENT (annales, articles scientifiques, logiciels, etc.). Les travaux dirigés seront consacrés, d’une part, à l’analyse de spectres RMN mono- et bidimensionnels en vue de l’élucidation et de l’attribution structurales, et d’autre part, à l’interprétation de spectres de masse en tandem, en modes positif et négatif. Ils incluront également une analyse critique d’articles portant sur l’instrumentation en spectrométrie de masse.

Les Enseignements dirigés se dérouleront sous forme d'ateliers d’élucidation structurale par RMN (1D et 2D) en salle informatique en utilisant le logiciel NMR Notebook. Les étudiants seront également initiés à l’étude des fragmentations obtenues par spectrométrie de masse.

Basic one- and two-dimensional NMR spectroscopy (Wiley-VCH, Weinheim) ISBN: 978-3-527-32782-9.

• Notions de bases de chimie médicinale (cibles thérapeutiques, interactions médicament-cible, propriétés ADMET) ;
• Notions de base de programmation souhaitables mais non obligatoires.

• Cours (2h) :
  • Théorie et modèles d’intelligence artificielle et de machine-learning.
  • Bases de données pour la découverte de médicaments.
• Conférences (6h) : applications de l’intelligence artificielle à la découverte de médicaments. Trois conférences au choix parmi celles proposés dans le “Module 2 : Applications de l’IA à la conception, au développement et au suivi du médicament” du D.U. Intelligence artificielle en santé, du médicament au patient
• Projet tutoré (8h) : construction de modèles de machine-learning pour la prédiction de propriétés de molécules d’intérêt thérapeutique.

•  Maîtriser les notions théoriques et pratiques sur l’intelligence artificielle et le machine-learning ;
• Connaître et savoir utiliser les bases de données relatives à la découverte de médicaments ;
• Acquérir une connaissance sur une sélection d’applications du machine-learning à la découverte de médicaments ;
• Savoir construire des modèles de machine-learning pour la prédiction de propriétés de molécules d’intérêt thérapeutique à partir de bases de données adaptées.

• Cours magistral de 2h visant à donner les éléments techniques utiles à la mise en pratique de la construction de modèles d’intelligence artificielle au cours du projet tutoré. Du matériel supplémentaire pourra être fourni (articles, support de cours) ;
• Conférences de professionnels du catalogue du D.U. Intelligence artificielle en santé, du médicament au patient, dont le contenu sera restitué sous forme de présentation flash ;
• Projet tutoré pour développer des modèles d’intelligence artificielle et obtenir des prédictions de propriétés de molécules d’intérêt thérapeutiques.

• Zhang, K., Yang, X., Wang, Y. et al. Artificial intelligence in drug development. Nat Med 31, 45–59 (2025) https://www.nature.com/articles/s41591-024-03434-4

Niveau au moins équivalent aux parcours de

• M1 Chimie parcours en chimie organique
• M1 Sciences du Médicament parcours chimie pharmaceutique

pour la formation à la recherche bibliographique et à l'analyse de publications scientifiques.

L'objectif de cette UE est de préparer par une étude bibliographique le projet de recherche qui sera développé pendant le stage. Le sujet sera défini par le tuteur de stage. Il pourra soit couvrir l'état de l'art du projet en lui-même soit porter plus spécifiquement sur une partie du projet comme la mise au point ou l'optimisation d'une méthode expérimentale nécessaire à l'avancée du projet.

• Maitriser les outils de recherche bibliographique ;
• Collecter, analyser et exploiter des résultats bibliographiques et expérimentaux ;
• Maitriser l'anglais scientifique.

Le sujet sera défini en concertation avec le tuteur de stage. L'étudiant sélectionnera en concertation avec son tuteur 10 à 15 articles scientifiques dont il fera une analyse critique sous la forme : - d'un rapport écrit - d'une présentation orale.

Les évaluations du rapport et de la présentation orales seront adossées à ceux de la soutenance de stage et aura lieu fin juin ou début juillet.

-Savoir réaliser une étude bibliographique préparatoire à un projet de recherche ;
-Savoir analyser de manière critique un article.

Pour les étudiants entrant directement en M2 et n'ayant jamais été formés à la recherche documentaire, le suivi d'un module en e-learning ou le suivi d'un MOOC pourra leur être demandé. Le choix du module se fera en concertation avec le personnel de bibliothèque impliqué dans la formation à la recherche documentaire scientifique en M1.

Niveau au moins équivalent au parcours M1

• Chimie spécialité Chimie Organique
• ou Sciences de Médicament spécialité Chimie Pharmaceutique

• Comprendre les objectifs et la méthodologie d'un projet de recherche ;
• Développer une démarche expérimentale dans le cadre d'un projet de recherche ;
• Apprendre à travailler de façon autonome, avec une démarche scientifique rigoureuse et éthique ;
• Présenter et communiquer sur ses travaux ;
• Préparer au métier de chercheur dans les domaines d'application de la chimie médicinale.

L’UE « Stage  » correspond à une période de six mois en laboratoire, en France ou à l’étranger. Le sujet de stage est défini par le tuteur, en accord avec les objectifs de la formation. L’étudiant(e) réalise un travail de recherche expérimental encadré, visant à développer ses compétences scientifiques et méthodologiques.

Les résultats du stage sont présentés sous la forme d’un rapport écrit et d’une soutenance orale.
L’évaluation porte sur la qualité scientifique du travail, la rigueur de l’analyse, ainsi que la clarté du rapport et de la présentation.

Les évaluations du rapport et de la présentation orales seront adossées à ceux de la soutenance du projet bibliographique et aura lieu fin juin ou début juillet.