Sclérose en plaques : la recherche en quête de nouvelles voies contre la maladie

Troubles moteurs, troubles de l'équilibre et de la coordination, troubles visuels,cognitifs... Les symptômes de la sclérose en plaques (SEP) sont aussi imprévisibles que la maladie elle-même, qui touche 140 000 Françaises et Français. Maladie du jeune adulte, la SEP est souvent diagnostiquée entre 25 et 35 ans. Non-héréditaire, elle est en revanche multifactorielle. C'est la conjonction entre des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux qui la déclenche. Le virus d'Epstein-Barr, responsable de la mononucléose, est l'un des facteurs environnementaux les plus importants. « On peut aujourd'hui définir la SEP comme une complication tardive de cette infection », explique Vito Ricigliano, neurologue expert en maladies inflammatoires du système nerveux central à l’Hôpital Paris-Saclay et chercheur au sein de l’Unité de recherche en neuroimagerie applicative clinique et translationnelle (UNIACT - Univ. Paris- Saclay/CEA) du centre NeuroSpin. À l’infection par ce virus, s'ajoutent d'autres facteurs comme le manque de vitamine D - la SEP étant beaucoup plus fréquente dans les pays du Nord moins ensoleillés - le surpoids, le tabagisme et l'inflammation de l'intestin.

Une maladie auto-immune de la myéline

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune qui touche le système nerveux central et cause des atteintes au cerveau, à la moelle épinière, au nerf optique. Chez le sujet sain, l'axone - qui assure la conduction de l'influx nerveux du neurone vers les cellules cibles - est entouré de myéline, une membrane qui sert de gaine protectrice, à l'image de la gaine isolante autour d'un fil électrique. La myéline sert ainsi à isoler les axones, accélérer la vitesse de conduction des potentiels d'action et soutenir le métabolisme neuronal. Dans la SEP, cette gaine devient la cible du système immunitaire : l'organisme ne la reconnaît plus comme lui appartenant et l'attaque.

Cette maladie présente trois évolutions. Dans 80 à 85 % des cas, elle se manifeste sous la forme dite récurrente-rémittente qui voit s’alterner des phases de poussées inflammatoires, durant lesquelles des symptômes neurologiques se manifestent ou des symptômes préexistants s'aggravent, avec des phases de rémission plus ou moins complète. Lors des poussées, « le système immunitaire est dérégulé. Il y a une production de lymphocytes T et B pathogènes qui infiltrent le système nerveux central », précise Elisabeth Traiffort, directrice de recherche et responsable de l’équipe Myélinopathies du laboratoire Neuro-Bicêtre (Univ. Paris-Saclay/Inserm). La barrière hémato-encéphalique, qui protège normalement le système nerveux central du reste de l'organisme, devient perméable. Les cellules immunitaires s'y engouffrent, déclenchent une inflammation et produisent des anticorps qui s'attaquent à la myéline. C'est la démyélinisation.

À terme, ces attaques répétées entraînent une seconde réaction. « Dans la forme récurrente-rémittente de la SEP, il y a une inflammation qui vient de la périphérie et qui est responsable de l'apparition de lésions. Mais cela déclenche aussi un environnement inflammatoire à l'intérieur du système nerveux central, lié à la microglie », ajoute Vito Ricigliano. Les microglies sont les cellules immunitaires propres au système nerveux central, l'équivalent des macrophages dans le reste de l'organisme, qui servent à maintenir l'équilibre du milieu cérébral. « Mais lorsqu'elles sont activées par l'inflammation périphérique, elles basculent dans un état pro-inflammatoire dont elles peinent à sortir. » 

Or, c'est le développement de cette inflammation persistante qui compromet la régénération de la myéline et empêche la rémission complète lors des phases rémittentes. Dans cet environnement inflammatoire, les oligodendrocytes - cellules du système nerveux central chargées de produire la myéline - n'arrivent plus à achever leur maturation. « Les oligodendrocytes myélinisants représentent la dernière étape d’un processus complexe de différenciation et de maturation, initié au niveau de ce que l’on appelle le progéniteur oligodendrocytaire », explique Elisabeth Traiffort. « L'inflammation centrale contribue donc à l’échec de la remyélinisation, ce qui conduit à la forme progressive de la maladie. » Cette forme, appelée secondairement progressive, se distingue par une aggravation des symptômes. Il existe cependant des patientes et patients (10-15 %) pour qui l'évolution de la SEP est d'emblée progressive, sans phase récurrente-rémittente préalable. On parle alors de forme progressive primaire.

Face à ces mécanismes, les traitements disponibles aujourd'hui agissent uniquement en amont, en empêchant la dérégulation du système immunitaire. « On ne va pas guérir la maladie, mais on est capable de la stabiliser grâce à des immunosuppresseurs et immunomodulateurs qui vont empêcher le système immunitaire d'attaquer le cerveau ou la moelle épinière », précise Vito Ricigliano. Ces méthodes de traitement ont d'ailleurs bien évolué. « Quand j'ai commencé à m’intéresser à la sclérose en plaques en 2012, cinq traitements existaient. Aujourd'hui, on en a vingt. » Mais la limite de ces traitements est claire : « les médicaments n'impactent pas la récupération des séquelles d’une poussée, ils agissent en prévenant l'apparition de la suivante. » Par ailleurs, il n'existe actuellement aucun traitement approuvé ciblant les mécanismes sous-jacents aux formes progressives de la SEP.

Étudier les facteurs qui favorisent la remyélinisation des neurones et qui agissent sur l'inflammation du système nerveux central est donc crucial pour espérer développer de nouveaux traitements.

Dialogue entre intestin et cerveau : le rôle du microbiote

Lorsque Vito Ricigliano n’est pas auprès de ses patientes et patients à l’hôpital, il mène notamment des recherches sur le dialogue entre l'intestin et le cerveau, une des pistes pour comprendre les facteurs et mécanismes qui agissent sur la bonne remyélinisation des neurones et sur la réduction de l'inflammation chronique centrale. « Mes recherches partent du constat, établi il y a quinze ans déjà, que la composition du microbiote - qui est l'ensemble de bactéries qui colonise notre intestin - diffère entre un sujet sain et un sujet atteint de SEP », détaille le neurologue. « Chez ces derniers, on remarque une baisse des bactéries qui produisent des acides gras à chaîne courte. Et cela se traduit par une diminution de certains métabolites - molécules produites par les bactéries et libérées dans la circulation sanguine -  qui auraient un effet favorable dans des maladies comme la SEP. » En particulier, la baisse de certaines de ces molécules, comme le butyrate ou le propionate, crée un environnement pro-inflammatoire. D'autres molécules sont, à l'inverse, produites en quantité plus importante et contribuent également à ce dérèglement. « L'intestin a un impact sur l'inflammation centrale de la microglie, qui est sensible à ces molécules, et aussi sur l'inflammation périphérique.» 

« Il existe également un lien entre l'intestin et le cerveau au niveau de la réparation des lésions, donc de la remyélini-sation des neurones, mais celui-ci reste encore mal caractérisé », souligne le chercheur. Il a été montré dans un modèle animal de la SEP qu'un déséquilibre de certains métabolites joue un rôle dans la maturation des oligodendrocytes. « Montrer chez l'être humain ce qui a été montré chez la souris ouvrirait la voie vers des implications thérapeutiques. » Il faut préciser que la remyélinisation existe bien dans la SEP, mais elle reste partielle et déficitaire, ne concernant qu'environ 20 % des lésions. Ce qui intrigue Vito Ricigliano, c'est la disparité entre les patientes et patients : pourquoi certaines ou certains réparent-ils mieux leur myéline que d'autres ? « Ce qui est intéressant, c'est d'identifier les profils des bons et des mauvais remyélinisateurs pour essayer  de comprendre ce qui fait la différence. »

C'est précisément l'objet de son étude en cours. « Je vais étudier environ soixante patientes et patients atteints de SEP »,explique-t-il. À la première visite, chaque sujet fait l'objet d'un triple prélèvement : des selles, pour déterminer la composition de son microbiote ; un échantillon de sang, pour identifier les métabolites produits par les bactéries intestinales ; et une IRM, pour mesurer le taux de myéline dans le cerveau. L'ensemble de ces données sert à construire un profil complet de chaque sujet. Elles et ils seront ensuite classés en bons, moyens et mauvais remyélinisateurs selon leur évolution à l'IRM répétée six mois plus tard. Les profils seront alors croisés avec les données du microbiote : si les bons remyélinisateurs présentent dès le départ des taux plus élevés de certaines molécules, et les mauvais des taux plus faibles, cela constituerait un premier lien direct entre le microbiote et la capacité de réparation de la myéline chez l'être humain, confirmant ce qui a déjà été observé chez la souris.

Enfin, en étudiant le rôle du microbiote sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, Vito Ricigliano espère mettre en lumière des effets indirects sur la remyélinisation. Certaines molécules produites par les bactéries intestinales sont capables d'agir sur cette perméabilité et sur le rythme circadien. Or, cela joue sur le système de drainage des déchets où « des éléments toxiques, des espèces réactives de l'oxygène et des molécules pro-inflammatoires s'accumulent alors qu'ils devraient être éliminés. » Si le microbiote s'avère impliqué dans la remyélinisation, directement ou indirectement, les retombées thérapeutiques seraient potentiellement très accessibles. En modifiant son régime alimentaire ou son mode de vie, il serait possible de favoriser certaines bactéries bénéfiques et fournir une piste thérapeutique à associer aux traitements de fond, qui restent centraux dans la gestion de la SEP.

Une maladie au caractère dimorphique

Le rôle du microbiote n'est pas la seule piste explorée à l’Université Paris-Saclay. La question du sexe biologique révèle aussi des mécanismes fondamentaux dans la SEP - une maladie qui touche trois femmes pour un homme dans sa forme récurrente-rémittente. « Très tôt, le dimorphisme sexuel de la SEP - c'est-à-dire l’existence d’une maladie différente entre les hommes et les femmes - a été mis en évidence sur le plan clinique », explique Elisabeth Traiffort. « Les maladies auto-immunes sont de manière générale beaucoup plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes.» 

Depuis longtemps, le rôle du sexe biologique est étudié dans le contexte de cette maladie : « L’implication des hormones sexuelles mâles chez les patients atteints de SEP et des hormones sexuelles femelles chez les patientes présentant cette maladie, a fait l’objet de multiples recherches. » Néanmoins, si l'environnement hormonal des hommes et des femmes est très différent, il ne faut pas le résumer à des taux élevés d'androgènes chez les premiers et des taux fluctuants d’œstrogènes et de progestérone chez les secondes. En effet, les hommes produisent aussi des œstrogènes tandis que les femmes produisent de faibles quantités d'androgènes. C'est précisément sur ce dernier point qu'Elisabeth Traiffort se focalise dans une étude récente qui interroge le rôle des petites quantités d’androgènes présentes dans le système nerveux central des femmes atteintes de SEP.

Pour le savoir, elle s'intéresse au récepteur AR (de l'anglais androgen receptor) - la protéine qui permet aux androgènes de transmettre leur signal à l'intérieur des cellules. En collaboration avec des histopathologistes britanniques, l'équipe analyse l’expression de ce récepteur dans le tissu cérébral de femmes et d’hommes atteints de SEP. Le résultat est inattendu : « on s'est aperçu que dans les régions démyélinisées, ce récepteur était beaucoup plus fortement exprimé chez les femmes que chez les hommes », raconte la directrice de recherche. En utilisant des modèles de souris, l’équipe valide cette observation : elles et ils montrent que lorsque le signal androgénique est totalement supprimé chez les souris femelles, la régénération de la myéline est fortement diminuée. Cette expérience prouve que ces hormones, même en quantités faibles, sont indispensables pour une régénération optimale de la myéline. 

Les recherches menées par l'équipe montrent également que les androgènes agissent sur l'inflammation du système nerveux central des femelles. Dans les zones démyélinisées de ces dernières, ce sont les cellules microgliales qui expriment majoritairement le récepteur AR. En se fixant à leur récepteur, les androgènes « exercent un très puissant effet anti-inflammatoire local », qui n’est pas observé chez les mâles. Or l'inflammation chronique dans le tissu nerveux est précisément l'un des moteurs de la progression de la maladie vers ses formes les plus sévères. Les androgènes joueraient donc un double rôle chez les femelles : favoriser directement la reconstruction de la myéline et contribuer à la régression de l'environnement inflammatoire qui empêche cette régénération.

Pour trouver des traitements aux formes progressives de la SEP, il faut « des molécules qui agissent à la fois sur l’inflammation présente dans le système nerveux central et sur la remyélinisation. Et les androgènes ont ces deux propriétés chez les femelles », précise Elisabeth Traiffort. Mais le chemin reste long. « Donner des hormones masculines à des femmes est très délicat. » Cela nécessite de développer des formulations médicamenteuses capables de libérer, de manière privilégiée dans le système nerveux central, des doses infinitésimales d’hormones mâles afin de « normaliser » les faibles taux présents chez les femmes.

Par ailleurs, la découverte de ce dimorphisme sexuel détecté à l’échelle cellulaire et moléculaire a d’autres conséquences. D’une part, elle soulève des questions quant au pronostic de la maladie, reconnu pour être plus défavorable chez les hommes que chez les femmes : pourrait-il être, au moins en partie, lié à l’absence d’effet anti-inflammatoire des androgènes dans le système nerveux central démyélinisé des hommes ? D’autre part, les nouvelles données de l’équipe mettent en évidence un concept largement sous-estimé, à savoir la prise en compte du sexe des sujets atteints de SEP dans la prise en charge thérapeutique de la maladie.

Des innovations en imagerie médicale

Les recherches sur la sclérose en plaques portent aussi sur les outils d’imagerie. En matière de suivi et de diagnostic, l'IRM s'impose comme l'outil de référence. Son rôle : détecter et localiser les lésions caractéristiques de la maladie qui apparaissent sous la forme de plaques démyélinisantes parsemant le système nerveux central. Mais si la détection visuelle d'une lésion est déjà un défi en soi, quantifier leur évolution constitue un véritable enjeu clinique. Lorsqu'un ou une patiente présente une charge lésionnelle élevée, identifier une nouvelle petite plaque au milieu de nombreuses autres revient à « chercher une aiguille dans une botte de foin », raconte Myriam Edjlali-Goujon, neuroradiologue et directrice adjointe du Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale à Paris-Saclay (BioMaps - Univ. Paris-Saclay/CEA/CNRS/Inserm). 

L'IRM n'est pas un outil monolithique : elle recouvre en réalité une grande diversité de technologies « qui font acquérir des images de façon bien particulière », explique Myriam Edjlali-Goujon. La puissance du champ magnétique - exprimée en tesla (T) - varie considérablement d'un équipement à l'autre. « Ici, sur le plateau de Paris-Saclay, on trouve aussi bien des machines à très bas champ (64 milliteslas) que des appareils cliniques courants allant de 1,5 à 3 T, et des équipements de recherche appliqués à la clinique, 7 T jusqu'à 11,7 T. » À cela s'ajoute la diversité des antennes utilisées pour capter le signal, qui influencent la nature de l'information recueillie. Une fois l'image acquise, place à l'analyse. Ce que les spécialistes appellent le post-traitement, regroupe l'ensemble des techniques servant à extraire une information quantitative à partir des données brutes. C'est dans ce domaine que l'intelligence artificielle (IA) est utilisée comme « outil de traitement statistique des données », bien qu'elle soit aussi « déjà présente dans l'acquisition des images ».

L'IA est utilisée en imagerie médicale depuis plus de dix ans déjà. Mais quelle est sa valeur ajoutée dans le cas de la SEP ? C'est la question à laquelle Myriam Edjlali-Goujon et sa doctorante Milica Mastilovic Jovanovic veulent répondre dans une étude qui cible une population particulièrement complexe à suivre : des patientes et patients présentant une haute charge lésionnelle. Pour chaque sujet, deux IRM réalisées à des moments différents sont disponibles, donnant la possibilité de voir l'évolution de la maladie, ainsi que les comptes-rendus radiologiques. Ces mêmes images sont ensuite relues rétrospectivement, cette fois accompagnées d'un rapport produit par une IA spécifique à la SEP, Pixyl. « L’étude démontre qu'en combinant la lecture humaine et l'IA sur cette cohorte, on arrive à mieux diagnostiquer l'évolution de la maladie », résume la professeure et neuroradiologue. Avec cette étude, « une autre question se pose alors : le traitement aurait-il changé ? La réponse est oui, dans un quart des cas au sein d’une sous-population particulière de haute charge lésionnelle. » En améliorant la détection des nouvelles lésions et la précision avec laquelle l’activité de la maladie est évaluée, l’outil conduit à revoir certaines décisions thérapeutiques et contribue à une prise en charge plus adaptée des sujets.

Fort de ces résultats, un nouveau projet est lancé en partenariat avec Pixyl. Il s'attaque à deux obstacles majeurs qui freinent le déploiement réel de l'IA dans le suivi de la SEP. Le premier est organisationnel. Un ou une patiente est souvent suivie par le ou la même neurologue, mais réalise ses IRM successives dans des centres différents - avec des machines de puissance et de constructeur variables. Or, un algorithme entraîné sur des images en 3 T ne produira pas des résultats fiables sur des données acquises en 1,5 T. Le projet vise donc à créer un serveur centralisé capable de collecter les IRM successives d'un même sujet, quel que soit le centre, et d'évaluer automatiquement le degré de compatibilité avec l'IA - signalant si les conditions sont réunies pour que l'IA fonctionne dans sa zone optimale. 

Le second enjeu est clinique : mesurer l'atrophie cérébrale. Avec le temps, une SEP évoluée provoque une rétraction progressive du cerveau, comparable à ce qui survient dans les maladies neurodégénératives. Ce marqueur, pourtant lié au handicap, reste aujourd'hui impossible à quantifier visuellement par un ou une radiologue. Pour valider l'algorithme de quantification d'atrophie, les chercheurs et chercheuses de BioMaps s'appuient sur un atout rare : l'une des seules machines combinant TEP (tomographie par émission de positons) et IRM disponibles en France. La TEP fournit le « gold standard » - elle révèle les anomalies métaboliques avant même que l'atrophie ne soit visible en IRM - tandis que l'IRM permet de localiser précisément les zones touchées. En croisant ces deux sources, l'objectif est de valider un outil capable de « prédire la formation de nouvelles lésions, une augmentation de volume de celles qui existaient déjà et l’apparition d’une atrophie. Grâce à ces progrès technologiques, on vient dans la granularité de la maladie », souligne Myriam Edjlali-Goujon. « Ces nouvelles données offrent la possibilité d'adapter bien plus finement et plus précocement les traitements.»

Par tous les fronts, les chercheurs et chercheuses de l'Université Paris-Saclay s'attaquent aux mystères de la sclérose en plaques, conscients que derrière chaque dimension de cette maladie multifactorielle se cachent de potentiels leviers thérapeutiques encore inexplorés. Bien qu'aucun traitement pour la forme progressive de la SEP ne soit promis, cela n'en reste pas moins une ambition qui, à mesure que les recherches et outils s'affinent, semble de moins en moins hors de portée. 

Références :

• Ricigliano et al., In vivo molecular imaging of brain tissue pathology in presymptomatic multiplesclerosis, Revue Neurologique, 2025.
• Zahaf et al., Androgens show sex-dependent differences in myelination in immune and non-immunemurine models of CNS demyelination, Nature Communications, 2023.
• Mastilović et al., Artificial intelligence in the detection of multiple sclerosis plaques: Can itinfluence the treatment decision?, J Neuroradiol, 2026.