Publié le 8 novembre 2018
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Thérapies géniques

Porteuses d'espoir, les thérapies géniques sont au coeur de nombreuses recherches. Celles réalisées à l'Université Paris-Saclay présentent des résultats très encourageants chez l'animal. Certaines d'entre elles font déjà l'objet d'essais cliniques sur des patients.

La mise au point d'un traitement contre la maladie d'Alzheimer passera-t-elle par la thérapie génique ? C'est la piste que suit Nathalie Cartier au CEA depuis plusieurs années, avec des résultats probants. « Le cholestérol du cerveau pourrait être une cible thérapeutique pour les maladies neurodégénératives, qu'elles soient d'origine génétique, comme la maladie de Huntington (une maladie héréditaire et orpheline qui se traduit par une dégénérescence neurologique) ou non, comme celle d'Alzheimer », expose la chercheuse. Le cholestérol est en effet produit localement et ne franchit pas la barrière hémato-cérébrale. Il est ainsi présent en grande quantité dans le cerveau, qui contient 25 % du cholestérol alors qu'il ne représente que 2 % du poids du corps ! La raison en est simple : le cholestérol est indispensable à la constitution des gaines de myéline qui protègent les fibres nerveuses et pour la membrane des neurones. Mais tout est question de dosage : s'il n'y en a pas assez ou s'il y en a trop, la transmission des signaux entre les neurones ne se fait pas correctement. « Il y a donc dans le cerveau une chaîne de régulation du cholestérol qui repose notamment sur l'enzyme nommée CYP46A1. Elle transforme le cholestérol en excès qui peut alors être évacué vers le reste du corps, explique Nathalie Cartier. Or, cette enzyme est absente dans le cerveau des patients atteints des maladies d'Alzheimer ou de Huntington ce qui débouche sur un métabolisme anormal du cholestérol. »

Des souris et… des hommes contre Huntington

Dès lors, les chercheurs se sont posé une question, simple en apparence : apporter cette enzyme au cerveau affecterait-il les symptômes ? Et la réponse est : oui ! En tout cas, chez les souris. « L'apport, par thérapie génique, du gène codant pour cette enzyme au moyen d'un petit virus non toxique, l'AAV, injecté dans le cerveau de souris modèles des maladies d'Alzheimer et de Huntington, a grandement amélioré leurs signes cliniques », révèle Nathalie Cartier. L'équipe de Nathalie Cartier a décidé de commencer par proposer un premier essai thérapeutique chez des patients atteints de la maladie de Huntington, où la zone du cerveau à traiter est plus petite. Si le résultat s'avère positif, il ouvrira la voie à des essais sur d'autres pathologies. « Les tests de diffusion du produit et de toxicité, indispensables avant de traiter des patients, se sont bien déroulés chez le primate. Nous sommes à présent passés à la production d'un vecteur médicament de grade clinique, grâce à la start-up BrainVectis créée à cette fin, détaille la directrice de recherche. Parallèlement, nous nous préparons à l'essai clinique avec l'équipe de l'Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM), où cet essai prendra place. » Son démarrage est espéré pour 2020.

Des antisens résistants dans les corps

Apporter un nouveau traitement aux patients, c'est également le but des travaux de Luis Garcia et de son équipe de l'unité Inserm END-ICAP, à l'Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Ceux-ci développent des thérapies géniques pour plusieurs maladies génétiques progressives touchant les muscles (myopathie de Duchenne, amyotrophie spinale et maladie de Pompe). « Notre approche est différente des thérapies géniques habituelles puisque nous ne visons pas à réparer la protéine en jouant sur le gène directement mais sur l'ARN messager, une étape entre le gène et la protéine », dévoile Luis Garcia. Pour ce faire, son équipe travaille à la mise au point d'antisens : de petits analogues d'acides nucléiques (les bases de l'ADN et de l'ARN) créés chimiquement afin de résister quelques heures, jours ou semaines à la dégradation naturelle dans le corps, le temps pour eux d'atteindre leurs cibles et de réparer l'ARN messager au fur et à mesure de sa production. « Cette méthode est plus simple que de viser le gène directement, mais elle implique de renouveler régulièrement le traitement, à une fréquence qui dépend du gène ciblé, de la durée de vie de la protéine ou encore de la quantité de protéine nécessaire pour obtenir le bénéfice », explique le chercheur.

Des tests sur primates non humains… aux essais cliniques sur l'Homme

Et cela fonctionne ! L'équipe développe actuellement de nouvelles générations de molécules qui sont efficaces en phase préclinique et qu'elle espère porter en phase clinique pour les trois maladies dans les prochaines années. Chez les souris modèles de la myopathie de Duchenne, sur le sang humain et chez des primates non humains, tous les tests ont réussi. L'analyse de derniers échantillons devrait donner le feu vert pour aborder l'essai clinique. « Celui-ci portera sur la myopathie de Duchenne, mais finalement, la même stratégie pourra s'appliquer aux autres indications, même s'il ne s'agit pas du même médicament ou du gène ciblé », annonce Luis Garcia.

La production de masse des antisens sera rendue possible grâce aux associations de patients qui soutiennent les recherches et ont créé des start-up pour porter le traitement en clinique… en espérant que des résultats positifs attireront les partenaires industriels pour aboutir à une mise sur le marché.

Publication
A. Goyenvalle et al., Functional correction in mouse models of muscular dystrophy using exon-skipping tricyclo-DNA oligomers, Nature Medecine 21, 2015.


Nathalie Cartier"On peut utiliser les mêmes approches pour traiter des maladies génétiques rares mais aussi des maladies plus fréquentes, comme la maladie d'Alzheimer."

Pédiatre de formation, Nathalie Cartier est directrice de recherche à l'Inserm, où elle dirige un groupe de thérapie génique. Ses recherches sur les leucodystrophies, menées à partir des années 1990, ont abouti en 2009 au premier essai clinique pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie avec le virus VIH. Elles ont ouvert la voie à d'autres essais réalisés depuis, tandis que Nathalie Cartier s'est orientée vers les thérapies géniques pour d'autres maladies, en particulier Alzheimer.

La version originale de cet article a été publiée dans le journal L'Edition #8.