Publié le 5 avril 2019
Recherche
Crédit-ENS Paris-Saclay-A Rodriguez

Le 28 mars dernier, l’ENS Paris-Saclay a organisé sa 3e Journée Sidaction, la recherche au service de la prévention du VIH. L’occasion, au moment du lancement officiel de la 25e édition du Sidaction, de faire le point sur les recherches en matière de prévention de l’infection et de traitement de la maladie.

« Rien ne me fait plus peur que la banalisation symbolique de ce combat », confie Pierre-Paul Zalio, président de l’ENS Paris-Saclay, en préambule de la 3e édition de la Journée Sidaction organisée au sein de l’École par le Laboratoire de biologie et de pharmacologie appliquée (LBPA – CNRS/ENS Paris-Saclay). Car si tout le monde s’accorde à dire que la recherche a fait d’énormes progrès depuis l’apparition des premiers cas d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) au début des années 80 et l’épidémie de SIDA qui a suivi, le virus est toujours là. Aujourd’hui, 37,5 millions de personnes vivent avec le VIH dans le monde, dont 75% connaissent leur statut VIH. Chaque année, on compte près de deux millions de nouvelles contaminations. En France, on estime à plus de 172 700 personnes le nombre de porteurs du virus, dont 86 % connaissent leur statut et 76 % sont sous traitement, et à 24 000 celles ignorant leur séropositivité.  En 2017, elles sont plus de 6 400 à l’avoir découverte.

Un moment décisif

Les recommandations de l’OMS de 2015 sont pourtant claires : toute personne chez qui l’infection par le VIH vient d’être détectée doit être placée sous traitement antirétroviral. Les bénéfices, directs et indirects, sont réels : à l’échelon individuel, la personne infectée améliore sa qualité et son espérance de vie, et à l’échelon collectif, sa charge virale devient indétectable et la personne infectée ne transmet plus l’infection à ses partenaires. Les trithérapies – association de trois molécules thérapeutiques - disponibles aujourd’hui sont d’une efficacité et d’une puissance telles que, sous traitement d’entretien, l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH retrouve des niveaux équivalents aux personnes non infectées. Et « indétectable » équivaut alors à « intransmissible ». Mais encore faut-il que la personne se fasse dépister…

 « Alors qu’on dispose aujourd’hui d’outils pour contrôler la maladie, l’épidémie stagne », soulève Françoise Barré-Sinoussi, co-découvreuse du VIH en 1983 avec Luc Montagnier et prix Nobel de médecine 2008, et invitée d’honneur de cette journée à l’ENS Paris-Saclay. On est actuellement dans une période contradictoire. Le VIH est considéré comme une infection banale que l’on peut traiter, mais se faire dépister est oublié voire fait toujours peur… »

De multiples défis

Crédit-ENS Paris-Saclay-A Rodriguez« Aujourd’hui, plus de 50% des jeunes de 15 à 24 ans avouent ne pas se protéger pendant un rapport sexuel, un quart se dit mal informé sur la maladie et ses modes de transmission, et plus de 20 % pensent qu’on en guérit ! Ces chiffres sont effrayants ! », continue Françoise Barré-Sinoussi, qui assure également depuis 2017 la présidence de l’association Sidaction (voir Focus). Le message choisi pour la 25e édition du Sidaction, dont le lancement officiel est prévu le 5 avril, n’en est que plus logique : en 2019, n’oublions pas que le virus du SIDA est toujours là ! « Les défis, tant scientifiques, sociétaux que politiques, restent nombreux », souligne la présidente de l’association.

Et ils sont nombreux aussi, chercheurs et intervenants associatifs, à se succéder au pupitre de l’amphithéâtre de l’ENS Paris-Saclay en ce 28 mars 2019, pour présenter l’état des avancées et des recherches actuelles en matière de prévention et de lutte contre l’infection VIH.

HIV cure versus Cancer cure

Olivier Lambotte, professeur en médecine interne et chercheur à l’hôpital Bicêtre, expose notamment les parallèles physiopathologiques existants entre une rémission voire une guérison dans le champ du VIH et dans celui du cancer, et l’intérêt d’un dialogue entre oncologie et infectiologie. « Pour chacun, les traitements actuels sont très puissants, précise le chercheur. Le problème réside davantage dans la survenue d’évènements rares, empêchant l’élimination complète de la maladie : les cellules réservoirs du VIH d’un côté, et les cellules cancéreuses quiescentes de l’autre. Sans compter les défaillances du système immunitaire, qui fonctionne mal dans les deux cas ».

« Et même si les convergences entre HIV cure/cancer cure sont réelles, le succès d’une telle approche reposera d’abord sur une meilleure connaissance de la physiopathologie de la latence et des mécanismes intrinsèques de persistance des maladies, et du rôle crucial du système immunitaire. Il nécessitera également une étude approfondie des tissus, le développement de nouveaux outils pour identifier des évènements rares et la combinaison de plusieurs stratégies thérapeutiques. »

Vers un allègement des traitements

Anne-Geneviève Marcelin, virologue clinique à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, aborde les différentes stratégies d’allègement aujourd’hui explorées pour réduire la contrainte et le poids des médicaments ingérés à vie par les personnes infectées. Car celles-ci vieillissent désormais avec le virus, et sont potentiellement amenées à prendre d’autres médicaments. « On cherche par-là à réduire la toxicité et les risques d’interactions médicamenteuses sur le long terme », souligne la chercheuse. Les stratégies prévoient notamment la réduction du nombre de molécules administrées, le développement de molécules à longue durée d’action, et la diminution du nombre de jours de traitements par semaine.

Des études pilotes récentes et prometteuses sur des régimes de bithérapie combinant dolutégravir et 3TC ont montré une efficacité similaire à la trithérapie standard (associant dolutégravir, ténofovir DF et FTC). « On recherche aussi des molécules ayant des demi-vies plus longues, pour des administrations hebdomadaires ou mensuelles », souligne Anne-Geneviève Marcelin. Et alors que l’essai pilote ANRS 162-4D, lancé en France en 2014 sur 100 patients et destiné à évaluer l’efficacité d’un traitement antirétroviral pris quatre jours consécutifs sur sept, affichait un succès thérapeutique de 96%, un nouvel essai, randomisé et de plus grande ampleur – l’essai Quatuor – devrait rendre ses résultats d’ici l’été 2019.

« Mais chez 10 % des patients primo-infectés, le virus résiste déjà à au moins un antirétroviral. Chez d’autres, il est multi-résistant, et les patients sont alors en échec thérapeutique. Il nous faut donc développer de nouvelles molécules », signale la chercheuse.

VIH et intégration

Les mécanismes de résistance du VIH-1 au dolutégravir (DTG) sont justement l’objet des recherches de Clémence Richetta, du Laboratoire de biologie et de pharmacologie appliquée. Elle s’intéresse plus particulièrement à l’étape d’intégration du génome du VIH dans celui de l’hôte, une étape-clé de l’infection. « On a mis en évidence l’existence de formes non intégrées de l’ADN viral qui s’accumulent dans la cellule infectée. » Le dolutégravir, utilisé en trithérapie, est un inhibiteur de l’intégrase, l’enzyme responsable de l’intégration. « Chez certains patients, on a rapporté une résistance au DTG alors qu’il n’y avait pas de mutations dans l’intégrase. » Les travaux de la chercheuse ont mis à jour un possible nouveau modèle de cycle de réplication du virus, indépendant de l’intégration de l’ADN viral, et où les formes non intégrées expliqueraient la résistance au DTG.

L’évolution de la prévention du VIH, en attendant un vaccin

De son côté, Bruno Spire, médecin, chercheur et ancien président de l’association AIDES, présente la palette d’outils de prévention disponibles actuellement : alors qu’une prévention basée sur l’utilisation systématique du préservatif a permis de stabiliser l’épidémie, aujourd’hui, de nouveaux outils biomédicaux sont à disposition des populations pour tenter de contrôler l’épidémie. La PrEP – prophylaxie pré-exposition – permet notamment de traiter les personnes séronégatives pour prévenir une exposition potentielle au VIH. Ce médicament, sous la forme d’un comprimé – il s’agit d’une bithérapie - est à prendre avant toute situation de risque potentiel d’acquisition du VIH, soit tous les jours sur le long terme, soit juste au moment des relations sexuelles. « Si on n’utilise pas systématiquement le préservatif, la PrEP constitue une alternative. Avec elle, vous êtes garanti à plus de 99% que vous n’attraperez pas le VIH », commente Bruno Spire. Mais le véritable enjeu est ailleurs : trop peu de personnes se font régulièrement dépister pour le VIH. « Il faudrait que 90% des personnes séropositives soient dépistées dans l’année qui suit leur infection, et qu’elles démarrent leur traitement antirétroviral, pour contrôler l’épidémie de VIH. Le délai entre l’infection et son diagnostic est aujourd’hui trop long, il est important de répéter le dépistage ! », martèle Bruno Spire.

Car en attendant, comme le confirme Anaïs Chapel, de l’unité HIV, inflammation et persistance de l’Institut Pasteur, les obstacles à la création d’un vaccin préventif du VIH sont encore nombreux et les essais se heurtent à de cuisants échecs. « Le VIH nous oblige à revenir aux fondamentaux en matière d’immunologie. Il faut revoir notre approche empirique de la vaccination », avertit Françoise Barré-Sinoussi.

 

Focus : Quelques mots avec Françoise Barré-Sinoussi

Crédit-ENS Paris-Saclay-A RodriguezÊtre aujourd’hui Présidente du Sidaction, après toutes ces années de recherche, fait partie de ma philosophie, qui n’est pas nouvelle. Je ne supporte pas, quand moi ou d’autres chercheurs, on essaye de donner le meilleur de nous-mêmes pour faire progresser les connaissances et le développement d’outils au bénéfice des patients, et que ceux-ci n’en reçoivent pas le bénéfice le plus vite possible. Ça m’est totalement insupportable, et donc j’essaye de réagir, pour changer ça, en travaillant notamment avec Act-up, Sidaction, AIDES, etc. Un jour, des représentants du milieu associatif m’ont fait le plus beau compliment qu’on ait pu me faire dans ma vie : ils m’on dit que j’étais une chercheuse-activiste !

J’ai commencé à travailler avec AIDES en 1984, dès sa création. À l’époque, j’étais complètement démunie quand je voyais arriver dans mon bureau, à l’Institut Pasteur, des patients n’allant pas bien du tout, parfois venant de pays étrangers, n’ayant pas de couverture sociale, et qu’il fallait visiblement hospitaliser au plus vite.

C’est à ce moment-là, dans les années 80, que j’ai compris combien la relation chercheur – personnel médical – patient était indispensable si on voulait faire avancer les choses. Avant, j’étais, comme beaucoup d’autres, une chercheuse enfermée dans son laboratoire, qui n’avait jamais vu un patient de sa vie. J’ai alors compris la vision de ce grand monsieur qu’était Louis Pasteur : travailler avec et pour les populations.

La découverte du virus du Sida a finalement changé ma vie et ma recherche : elle s’est faite pour et avec les patients. C’est la première maladie où il y a eu tant d’implications, auprès des chercheurs, des personnes vivant avec la maladie.

A la présidence du Sidaction, je réfléchis, avec d’autres, au futur de l’association, aux moyens d’améliorer sa stratégie et sa visibilité pour attirer de nouveaux dons. Le domaine associatif dans sa globalité va moins bien qu’à une certaine époque. Les financements sont de plus en plus difficiles à obtenir, il y a moins de dons. Des raisons économiques et politiques expliquent cela, les changements de fiscalité récents et la hausse de la contribution sociale généralisée (CSG) pour les retraités ont fait fuir les donateurs. L’année dernière, nous avons récolté un peu plus de 4 millions d’euros lors du Sidaction. En 2018, environ 3 millions d’euros ont servi à soutenir la recherche et les jeunes chercheurs. Aujourd’hui, on est à un tournant dans le domaine du VIH, on voit que l’épidémie stagne : pour améliorer la prévention et la prise en charge des patients, il faut, comme pour la tuberculose ou la malaria, les intégrer dans une amélioration globale de la santé et des systèmes de santé des pays.

 

Par Véronique Meder.